（审）补体学院-【PNH疾病诊治进展】-025352

PNH疾病诊治进展审批码IPT0012481-37251，有效期至2024-11-09，资料过期，视同作废披露声明该讲课内容属讲者个人观点，不代表诺华中国的任何立场作为科学交流的一部分，诺华提供最新的科学信息。这些科学信息可能包括尚未确定有效性和安全性的化合物/药物的研究数据/信息。本内容中的信息并非为了促进或以其他方式商业化（直接或间接）诺华产品非适应症使用或未获批使用。目录发病机制及临床表现疾病筛查与诊断治疗现状及未满足需求补体新时代的展望目录发病机制及临床表现疾病筛查与诊断治疗现状及未满足需求补体新时代的展望阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH,Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria）是一种慢性、进展性、危及生命的罕见疾病1,2PNH的全球发病率约为1–2/百万1,2亚洲国家的发病率高于西方国家3-5PNH属于我国《第一批罕见病目录》6，尚无流行病学数据，估计总的发病率在1/10万左右7中位发病年龄约36岁8PNH在各个年龄组中均可发病，常见于成人青壮年，儿童中罕见2再生障碍性贫血是PNH的危险因素9约15–25%的再生障碍性贫血患者会发生临床PNH9CançadoRD,etal.HematolTransfusCellTher.2020;S2531-1379(20)30079-1.HillA,etal.NatRevDisPrimers.2017;3:17028.KorkamaE-Setal.EHALearningCenter.KjellanderC.2018;214791;PF314.MoradoMetal.ClinCytom.2017;92:361-370.PNHRegistry(2013)PNHNationalService-LeedsandLondon/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm卫健委罕见病诊疗指南2019年版SchrezenmeierH,etal.AnnHematol.2020;99(7):1505-1514.SchubertJ,RothA.EurJHaematol.2015;94(6):464-473.PNH是由PIG-A基因的体细胞突变导致的克隆性疾病1,2细胞膜GPI锚链蛋白(比如CD55,CD59)GPI锚细胞表面的许多蛋白（即GPI锚链蛋白，包括补体调节蛋白CD55、CD59）依靠GPI锚而连接在细胞膜上3,4

PIG-A基因是GPI锚的合成步骤所必须的基因4,5在PNH中，造血干细胞的PIG-A基因发生体细胞突变，增殖分化为GPI锚链蛋白CD55、CD59缺失的血细胞1带有PIG-A体细胞突变的造血干细胞可克隆性扩增，产生许多受累的外周血细胞1GPI锚连蛋白CD55和CD59缺陷，导致缺乏有效的补体抑制，使受累的红细胞易受补体介导的溶血的影响2多能HSC祖细胞前体细胞髓系淋系成熟外周血细胞体细胞突变1.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;2.RhoH,WellsRA.EurMedJ2018;3:108–15;3.BrodskyR.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.InBenzEJretal(eds).Anemia:Pathophysiology,DiagnosisandManagement.Cambridge:CambridgeUniversityPress;2017:137–42;4.PuJJ,BrodskyRA.ClinTranslSci2011;4:219–24;5.KellyRetal.TherClinRiskManag2009;5:911–21补体通路概览旁路途径经典途径凝集素途径触发因素抗原-抗体复合物或C1q与病原体表面直接结合MBL与细菌或病毒上含甘露糖的碳水化合物结合MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖结合凝集素；MAC:膜攻击复合物C3自发水解激活→持续活性扩增放大经典途径和凝集素途径参与成分C1q，C2，C4等MBL，C2，C4等B因子，D因子，C3FactorB&DC3转化酶C5转化酶C5转化酶C3转化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n远端通路近端通路炎性细胞募集产生效应C3b依赖性调理作用介导的吞噬清除细胞裂解1.JanewayCAJretal.InnateImmunityIn:JanewayCAJretal.eds.Immunobiology9thed.;2.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;

3.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262;4.SchubartAetal.PNAS2019;116:7926–31

MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖结合凝集素；MAC:膜攻击复合物1.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;3.Ruiz-ArguellesA,LlorenteL.AutoimmunRev2007;6:155–61;4.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262旁路途径经典途径凝集素途径健康红细胞中，CD55和CD59可防止补体介导的溶血CD55：减少C3裂解，从而减少C3a、C3b形成（C3b依赖性调理作用介导的吞噬清除）CD59：减少MAC形成（细胞裂解）FactorB&DC3转化酶C5转化酶C5转化酶C3转化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n末端通路近端通路C3b依赖性调理作用介导的吞噬清除细胞裂解CD55CD55CD59健康情况下CD55和CD59的作用炎性细胞募集

1.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;3.Ruiz-ArguellesA,LlorenteL.AutoimmunRev2007;6:155–61;4.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262旁路途径经典途径凝集素途径FactorB&DC3转化酶C5转化酶C5转化酶C3转化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n末端通路近端通路炎性细胞募集C3b依赖性调理作用介导的吞噬清除细胞裂解CD55CD55CD59PNH患者的红细胞中CD55、CD59缺陷→补体级联反应→MAC形成→血管内溶血（IVH）CD55缺陷→C3b介导的调理作用→红细胞在脾和肝被吞噬→血管外溶血（EVH）MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖结合凝集素；MAC:膜攻击复合物血管外溶血血管内溶血补体介导的溶血如何发生——血管内和血管外溶血过度溶血会使血红蛋白清除系统功能饱和并导致血浆中血红蛋白和亚铁血红素的积累进而介导血管内皮细胞的促炎，增殖，促氧化作用。NO的活性降低、生成减少、清除加速。NO耗竭导致鸟苷酸环化酶激活减少，后者是cGMP合成所需的酶。（cGMP水平降低会破坏平滑调节导致肌张力障碍，包括全身性和肺动脉高压，勃起功能障碍，吞咽困难和腹痛。）通过降低cGMP水平引起的NO的消耗也可导致血小板活化和聚集，促进血栓形成。RotherRP,BellL,etal.JAMA.2005Apr6;293(13):1653-62..血管内溶血的病理过程血红蛋白被释放到血浆中，被血红蛋白清除剂触珠蛋白结合，形成的触珠蛋白-血红蛋白复合物与巨噬细胞/单核细胞表面的CD163结合，引发复合物的内吞作用和降解。血红蛋白在氧化时会释放血红素铁，血红素铁被血红素结合蛋白结合并在肝脏被肝细胞降解。血红蛋白清除系统NO通常由血管内皮细胞中的L-精氨酸通过一氧化氮合酶产生，NO维持平滑肌松弛并抑制血小板活化和聚集，从而调节血管张力并促进器官系统稳态。NO的生理功能IVH发生时

骨髓衰竭BMF的发生与PIG-A基因突变的下游效应无关4血栓形成血栓形成是PNH的严重并发症，也是死亡的主要原因1,4溶血血管内溶血IVH→游离血红蛋白释放到血液中

→毒性作用：高凝状态、循环NO降低引起的血管张力变化，肾损害血管外溶血EVH：PNH患者也会发生EVH，这是由于C3片段聚集在RBC表面，

“标记”这些细胞导致其被吞噬破坏，即C3b介导的调理作用31.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.PatriquinCJetal.EurJHaematol2019;102:36–52;3.CançadoRDetal.HematolTransfusCellTher2020;S2531-1379(20)30079-1;4.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;5.NationalOrganizationforRareDisorders.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.Availableat:/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/(accessedMarch2022)PNH的临床表现：溶血、血栓形成、骨髓衰竭目录发病机制及临床表现疾病筛查与诊断治疗现状及未满足需求补体新时代的展望PNH患者症状各异、缺乏特异性，往往造成诊断延迟1.DuY,etal.Hematology.2022;27(1):113-121.2.SchrezenmeierH,eta.AnnHematol.2020;99(7):1505-14.3.HinzA,etal.ActaOncol.2014;53(7):958-65.4.MeyersGetal.Blood2017;110:3683.

5.

2.BektasM,etal.JManagCareSpecPharm.2020Dec;26(12-bSuppl):S8-S14.症状1负担诊断延迟5疲乏血红蛋白尿气短苍白头痛腹痛勃起功能障碍背痛吞咽困难皮肤瘀伤黏膜出血生活质量受损EORTCQLQ-C30QOL中位值58.3vs健康成人均值75.52,376%

因PNH疾病被迫调整日常活动417%因PNH而失业4<40%起病1年以内

确诊24%确诊需要5年甚至更长时间79%确诊前咨询过超过1位医生38%确诊前咨询≥5位不同科室的医生三大类患者应该筛查PNH克隆1.SharmaVR.ClinAdvHematolOncol2013;11:2–8;2.BorowitzMJetal.CytometryBClinCytom2010;78:211–30;3.MoradoMetal.CytometryBClinCytom2017;92:361–70Coombs试验阴性的血管内溶血，尤其是伴铁缺乏时血红蛋白尿再生障碍性贫血MDS无法解释的血细胞减少动脉或静脉血栓形成（例如肝静脉、腹内静脉、脑静脉或真皮静脉）PotentialPNH以下情况的溶血

不同寻常的血栓形成表现为骨髓衰竭综合征的患者

PNH筛查阳性的百分比319%v48%45%9%1.5%10%PNH的诊断条件临床表现符合PNH

＋实验室检查：Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验：①＞2项阳性；②１项阳性，且：a.结果可靠。b.有溶血的其他直接或间接证据，有肯定的血红蛋白尿出现。c.能除外其他溶血；

Or流式细胞术：外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞＞10%中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2013,34(3):276-279.流式细胞术是PNH的诊断金标准，FLAER越来越多地用于检测PNH白细胞（确诊与监测）16流式细胞术使用荧光标记的抗GPI锚链蛋白（例如CD55和CD59）的单克隆抗体来检测：1,2I型：CD55和CD59正常表达的细胞II型：CD55和CD59部分缺乏的PNH细胞III型：CD55和CD59完全缺乏的PNH细胞FiguresmodifiedfromBrodskyRA5

1.BorowitzMJetal.CytometryBClinCytom

2010;78:211–30;2.SahinFetal.AmJBloodRes2016;6:19–27;3.SutherlandDRetal.AmJClinPathol

2009;132:564–72;4.ManivannanPetal.IndianJHematolBloodTransfus

2019;36:526–34;5.BrodskyRA.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.In:HoffmanRetal.(eds).Hematology:BasicPrinciplesandPractices.7thed.Philadelphia:Elsevier;2018:415–24;6.BabushokDV.HematologyAmSocHematolEducProgram2021;2021:143–52;7.ParkerCJ.HematologyAmSocHematolEducProgram2016;2016:208–16I型细胞膜CD55GPI锚抗CD55荧光色素I型细胞膜CD55GPI锚抗CD55FLAER气溶素是一种细胞溶解性细菌毒素，直接与浆细胞膜中的GPI锚结合，导致正常细胞溶解。3–5FLAER是一种荧光标记的气溶素非活性变体，与GPI锚结合，但不溶解细胞3–5已经开发了一种利用FLAER诊断PNH的方法，结合单克隆抗体评估白细胞克隆大小3–5与非FLAER的检测相比，FLAER提高了PNH白细胞克隆检测的灵敏度，但不能用于红细胞3–6由于补体介导的溶血会选择性破坏GPI缺陷的红细胞，因此白细胞分析可以比红细胞提供更多信息7目录发病机制及临床表现疾病筛查与诊断治疗现状及未满足需求补体新时代的展望如果不治疗，PNH的生存率会大大降低1自诊断后的中位生存期为10年。有效治疗可及后，大多数PNH患者可达到“正常”的预期寿命。

3接受治疗的患者中，6年生存率为92%

4~35%

自诊断5年内死亡时间(年)~50%

10年累积死亡率(%)仅接受支持性治疗患者的死亡率1,21.SociéGetal.InternMedJ2016;46:1044–53;2.CançadoRDetal.HematolTransfusCellTher2021;43:341–48;3.JohnHopkinsMedicine.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria(PNH).

Availableat:/kimmel_cancer_center/types_cancer/paroxysmal_nocturnal_hemoglobinuria_PNH.html(accessedMarch2022);4.LoschiMetal.AmJHematol2016;91:366–70糖皮质激素是目前我国PNH的主要治疗方式，但患者OS亟待改善N=504最常见的并发症%(n)血栓形成18.3(92)肾功能不全13.5(68)出血13.3(67)治疗方式%(n)雄激素33.7(170)糖皮质激素30.9(156)CsA29.9(151)补铁治疗15.3(77)刺激因子12.3(62)红细胞输注8.7(44)抗凝7.5(38)他克莫司6.2(31)ATG/ALG2.4(12)Allo-HSCT1.6(8)铁螯合治疗1.2(6)化疗0.4(2)疾病类型分布152.1%46.3%1.6%10年OS：70.1%2DuY,etal.Hematology.2022;27(1):113-121.FuR,etal.JClinLabAnal.2020Jan;34(1):e23008.

现有针对PNH的补体抑制剂治疗：BritishJournalofHaematology,2020,191,579–586global已上市C3i·Pegcetacoplan（Apellis）C5-mAb·依库珠单抗（Alexion-AZ）国内·Ravulizumab（Alexion）三期临床旁路

Danicopan（FDi；Alexion）·BCX9930（FDi；BioCryst）

·Iptacopan（FBi；诺华）--国内即将C5-mAb·Crovalimab（

罗氏）--国内即将·REGN（Regeneron）·Coversin（小分子，AKARI）TRIUMPH是一项在≥18岁PNH患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照、多中心、III期试验

根据III期TRIUMPH研究的结果，Eculizumab获得批准*定义为在26周治疗期间未输血的情况下，Hb值维持在符合输血条件的水平之上HillmenPetal.EnglJMedN2006;355:1233-43纳入标准年龄≥18岁过去12个月内至少输血4次PNHIII型红细胞比例≥10%血小板计数≥100,000/mm3LDH≥1.5×ULNR1:1依库珠单抗（n=43）安慰剂（n=44）患者每周接受IV依库珠单抗600mg或安慰剂，持续4周，随后接受1周依库珠单抗900mg或安慰剂，然后每2周接受一次依库珠单抗900mg或安慰剂的维持剂量主要终点稳定Hb水平*治疗期间输注的浓缩红细胞单位数次要终点脱离输血依赖LDH水平变化疲劳程度的变化26周随机治疗期Eculizumab:

49%的患者Hb稳定无需输血*定义为在26周治疗期间未输血的情况下，Hb值维持在符合输血条件的水平之上；†将治疗前12个月内获得的输血数据标准化至相当于6个月的数值HillmenPetal.EnglJMedN2006;355:1233-43治疗前†治疗期间安慰剂417Eculizumab413浓缩RBC输注总数P<0.001安慰剂482Eculizumab131%治疗期间至第一次输血时间的Kaplan-Meier曲线

Eculizumab：初代C5i治疗PNH的优势和未满足需求1.Immunol.2019;10:1157.2.Blood.2008;112(8):3099-3106.3.HillmenP,etal.,BritishJournalofHaematology,2013.BrodskyPA.Blood,20144.BoneMarrowTransplant.doi:10.1038/s41409-021-01372-0..

缓解血管内溶血(LDH水平下降86.9%，50-80%脱离输血)

降低血栓发生率（降低81.8%；96.4%患者无血栓事件）

改善并稳定肾功能（93.1%肾功能改善或稳定）

降低肺动脉高压

改善生活质量

改善生存静脉给药，给药频率高，使用不方便*49%可以检测到补体活性*突破性溶血（11-27%）*20-40%需要高剂量eculizumab*~3%日本患者C5SNP(c.2654G-A)导致原发耐药不能抑制血管外溶血~40-72%仍发生持续的残存贫血，无法摆脱输血依赖COMMODORE3（中国单臂试验）研究设计ClinicalT.NCT04654468.Availableat/ct2/show/NCT04654468（访问日期：2022年3月）COMMODORE3-一项在既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH受试者中评价crovalimab疗效、安全性和PK/PD的研究1主要终点从5周至25周溶血得到控制（定义为LDH≤1.5×ULN）的患者比例从基线至25周实现避免输血的患者比例纳入标准（N=51）年龄≥12岁体重≥40kg既往未接受过治疗C5抑制剂LDH≥2×ULN过去12个月内至少4次输血Crovalimab主要有效性分析继续Crovalimab治疗24周随机治疗期次要终点从基线到25周BTH比例从基线到25周Hb稳定的患者比例25周FACIT-疲乏相对基线变化在第1周的第1天，Crovalimab将以1000mgIV（体重为40-100kg的受试者）或1500mgIV（体重≥100kg的受试者）的剂量给药在第1周第2天以及第2、3和4周，将以340mgSC的剂量给药第5周及此后每4周一次，将以680mgSC（对于体重在40kg至100kg之间的受试者）或1020mgSC（体重≥100kg的受试者）给药给药信息III期COMMODORE3研究：

Crovalimab（C5抑制剂）在中国初治PNH患者中的疗效和安全性1.达到两个主要疗效终点PNH患者达到快速、稳定的溶血控制达到溶血控制的患者平均比例为78.7%（95%CI，67.8-86.6）。到第3周时平均LDH达到≤1.5×ULN，并持续至第25周（图2）。2.从基线至第25周脱离输血的患者比例为51.0%，与筛选前24周内脱离输血的患者比例（0%）差异具有统计学显著性（P<0.0001）。每例患者输注的pRBC单位平均数从筛选前24周内的10.8（SD，6.6）降至基线至第25周的4.6（SD，6.7），每例患者输注的单位平均数减少6.1（95%CI：4.3-8.0）。临床截止日期2022年02月10日。

患者溶血控制情况患者输血比例HuiLiu,RongFu(Abstract#293)|oral64thASHannualmeetingandexposition

C5单抗治疗依然存在的问题部分患者(~40

至

72%)仍贫血，而贫血与疲劳和HRQoL受损相关由于C3依赖性EVH以及突破性溶血，1/3的患者仍需要红细胞输注静脉输液或皮下注射的给药方式对患者十分不便，增加其负担，影响生活质量1.Bektas

M,

et

al.

J

Manag

Care

Spec

Pharm.

2020;26(12-b

Suppl):S8-S14.2.Bektas

M,

et

al.

J

Manag

Care

Spec

Pharm.

2020;26(12-b

Suppl):S14-S20.3.Fattizzo

B,

Kulasekararaj

AG.

BioDrugs.

2020;34(2):149-158.4.DebureauxPE,etal.Blood.2019;134:3517.5.RisitanoAM,etal.BoneMarrowTransplant.2020;55(1):32-33.6.McKinleyCE,etal.Blood.2017;1(suppl1):3471.经C5i治疗未达正常Hb水平患者，80%由EVH导致C5终端的阻断并不能抑制旁路途径，因此C3b聚集并沉积于PNH红细胞表面，介导红细胞被吞噬及EVHEVH的出现主要由C3b调理和吞噬作用所致2023EHA

Session#:HUiH9008.C3介导调理作用，引发PNH患者经C5i治疗后新发EVH靶向补体通路的差异决定：治疗性C5阻断仅阻止MAC形成，而不干扰补体级联的早期步骤，上游C3b累积，红细胞在C3介导下发生血管外溶血，导致相当一部分患者无法摆脱输血依赖

Front.Immunol.,14June2019Blood(2009)113(17):4094–4100.终末补体抑制剂（即抗C5药物）可阻止C5裂解为C5a和C5b，从而抑制MAC形成，在很大程度上防止血管内溶解。然而，由于缺乏CD55，PNH红细胞表面补体活化的早期阶段仍然存在，导致：①过量的C3产生高亲和力C5转化酶，这可能解释了由于药效学突破导致的残留血管内溶血；②由于肝脏和脾脏的巨噬细胞表达C3特异性受体，C3介导的调理作用导致血管外溶血近端补体抑制剂可在更上游水平抑制补体的活化，如C3水平（即抗C3药物），替代途径的初始水平（即抗D因子/抗B因子药物）这些药物可防止PNH红细胞表面补体的早期活化，抵消补体调节因子CD55和CD59的不足。基于理论假设和体外数据，近端补体抑制剂可①防止C3调理作用，从而防止C3介导的血管外溶血；②通过抑制早期的补体激活，防止血管内溶血。①②长期溶血和贫血可能引发网织红细胞增多症EVH造成不良临床结局——铁过载，输血依赖及网织红细胞增多症输血和EVH导致铁过载，进一步引发器官损伤输注花费时长可能导致生产劳动力下降一项美国肿瘤门诊接受输注患者的回顾性研究结果显示：仅输注前准备和输注后观察所花费的平均时长为4.2小时实际输注过程时长约为3.6小时平均单程交通时长约为30分钟1.2023EHA.Session#:HSS9018.2.RosarioNSeminarsinHematology,2018:S0037196318300623持续的溶血和贫血将导致疲劳及更差的生活质量国际PNH注册研究显示~80%PNH患者经历疲劳，是PNH最为显著及想缓解的症状疲劳与整体生活质量密切相关，且影响患者日常活动及劳动力疲劳影响患者认知功能，如记忆力和集中力一项在美国和欧洲进行针对193名接受eculizumab或ravalizumab至少治疗三个月以上的PNH患者研究，结果显示疲劳是报告最多的症状FACIT-F评分（欧洲：35.0±13.7，美国：32.1±13.4）要低于正常人群的疲劳评分2023EHA.Session#:HSS9018.针对应用C5i治疗Hb正常的患者，静脉给药方式仍影响患者生活质量研究者应用调查问卷对PNH患者进行治疗偏好调查显示输注频率是决定治疗偏好最重要因素Eculizumab为每两周一次静脉注射，ravulizumab依据体重每八周一次静脉输注。由于严格的治疗周期和侵入性治疗方式，深深影响PNH患者的日常活动及劳动力，导致生活质量下降。2023EHA.Session#:HSS9018.目录发病机制及临床表现疾病筛查与诊断治疗现状及未满足需求补体新时代的展望一些近端补体抑制剂，如Pegcetacoplan和Iptacopan，即使在单药治疗中也非常有效，最终导致PNH红细胞比例高达90%以上，这可能表明PNH红细胞恢复正常寿命。近端补体抑制剂的出现，同时控制PNH患者IVH和EVHBlood,

23June2022|Volume139,number25BritishJournalofHaematology,2022,196,288–303根据补体抑制剂的靶点和参与的途径，列出在研的潜在治疗靶点1

末端近端近端补体抑制剂对PNH中补体介导溶血的生物学研究2PEGASUS试验（C3i）：

与Eculizumab相比，pegcetacoplan能够进一步提高Hb水平且减少输血依赖主要终点：16周时Hb水平至基线的变化基线时，所有患者的平均Hb水平为8.7g/dL16周，pegcetaplan组的平均Hb为11.5g/dL,eculizumab组的平均Hb水平为8.6g/dL次要终点：16周时脱离输血患者比例PEGASUS试验是一项为期48周、3期、随机、多中心、开放标签、活性比较对照试验，在使用eculizumab治疗但血红蛋白水平低于10.5g/dL的PNH患者中，C3环肽抑制剂pegcetacoplan与eculizumab的疗效和安全性比较。（国内暂无临床试验计划）2023EHA.Abstract#:P781.PegcetacoplanN=41EculizumabN=39EculizumabN=16PegcetacoplanN=20PegcetacoplanN=21EculizumabN=23APPLY-PNH是一项正在进行的随机、标准药物对照、开放标签、多中心III期试验，旨在研究iptacopan在接受依库珠单抗和ravulizumab治疗≥6个月但仍有残留贫血的PNH成人患者中的有效性和安全性（NCT04558918）1PNHIII期APPLY-PNH研究方案（经治，ECU≥6个月后仍贫血，随机对照）35*Withastableregimenofeculizumaborravulizumabforatleast6monthsprecedingrandomization;†Stratifiedbyprioranti-C5treatmentandRBCtransfusionsinthepreceding6monthsbid,twicedaily;Hb,hemoglobin;IV,intravenous;RBC,redbloodcell;WBC,whitebloodcell1.ClinicalT.NCT04558918.Availableat:/ct2/show/NCT04558918(accessedNovember2022);2.ClinicalT.NCT04747613.Availableat:/ct2/show/NCT04747613(accessedNovember2022)35R8:5†

24周随机治疗阶段口服iptacopan

200mgbid(n=62)IVanti-C5SoC

(随机化前)(n=35)口服iptacopan

200mgbid可选择转换为口服iptacopan200mgbid24周治疗延长阶段168Day336(研究结束)Rollover延长试验

(NCT04747613)21筛选期(8周)Patients(N=97)≥18岁诊断为PNH(红细胞和白细胞克隆大小≥10%)治疗后仍有临床显著的血管外溶血：*平均血红蛋白<10g/dL网织红细胞≥100x109/L随机化PNHIII期APPOINT-PNH研究设计（初治PNH，单臂开放）36一项在未接受过补体抑制剂（包括抗C5抗体）治疗的PNH成人患者中评价口服200mgbidiptacopan的疗效和安全性的III期、多中心、单臂、开放性研究（NCT04820530）当末例受试者完成治疗扩展期末次访视（第336天或EOS）时，将进行最终数据库锁定DaysDay1筛选期Iptacopan200mgbid(开放标签)~8weeks核心治疗期b24weeks扩展治疗期b24weeksDay168Day336(EOSc)主要疗效和安全性终点评估Day56扩展项目（长期安全性监测）未接受补体抑制剂治疗的溶血（LDH水平>1.5×ULN）和贫血（Hb水平<10g/dL）PNH成人患者N≈40a约40%的患者在开始研究治疗前6个月内接受过≥1次RBC输注筛选期：从签署ICF开始，持续至核心治疗期第1天前一天核心治疗期：合格受试者将在第1天开始接受200mgbidiptacopan治疗，并持续24周，进行研究访视和相应评估扩展治疗期：从治疗中获益并在第24周访视时服用iptacopan的受试者将继续接受24周iptacopan治疗扩展期：扩展治疗期完成后，受试者将能够参加扩展项目，该项目将提供iptacopan供药途径并能够进行长期安全性监测a50%ofpatientsexpectedfromChina.bIftreatmentwithiptacopanisdiscontinuedprematurely,itisrecommendedtoconsiderappropriatereplacementtherapybasedoninvestigator’sjudgementandlocalavailability(includingstartinganti-C5antibodytreatmentifavailable).Inaddition,considerationshouldbegiventotaperdowniptacopanoveraperiodof14days,asfollows:3capsulesof10mgiptacopantakenintheevening(qd)for7days,followedby1capsuleof10mgiptacopantakenintheevening(qd)for7days.cForparticipantsnotagreeingtocontinueintherolloverextensionprogramaftercompletingtheday336visit,EOSwillbeaftercompletingtherecommendedprocedures.bid,twicedaily;C5,complementcascadeelement;EOS,endofstudy;Hb,hemoglobin;ICF,informedconsentform;LDH,lactatedehydrogenase;PNH,

paroxysmalnocturnalhemoglobinuria;qd,oncedaily;RBC,redbloodcell;ULN,upperlimitofnormal.APPOINT和APPLY研究（FBi）：

几乎全部初治及经治PNH患者均脱离输血*NeithermeetingthecriteriaforadministrationofanRBCtransfusionnorreceivinganRBCtransfusion;†Transfusionavoidancewasanalyzedusingasimilarmethodologytotheprimaryendpoint;‡Transfusionwasderivedforonepatientwithimputedhemoglobinvaluesduetomissingcentrallaboratoryhemoglobindata,thereforetheestimatedproportionislessthan100%第14天和第168天之间避免RBC输血*Iptacopan(N=40)97.6%‡

(92.5,100)估计的患者比例†，%（95%CI）APPOINT-PNH是一项开放性、多中心、III期试验，旨在研究iptacopan单药治疗补体抑制剂初治的溶血性PNH患者的安全性和疗效性观察预估患者数预估患者比例，%(95%CI)接受SoC

治疗的患者接受iptacopan治疗的患者差值=70.3%(95%CI52.6,84.9)P<0.0001†脱离输血APPLY-PNH是一项正在进行的随机、标准药物对照、开放标签、多中心III期试验，旨在研究iptacopan在接受依库珠单抗和ravulizumab治疗≥6个月但仍有残留贫血的PNH成人患者中的有效性和安全性此产品或适应症尚未在中国获得批准，相关内容仅供学术交流。1.2023EHA.Abstract#:P774.2.2023EHA.Abstract#:S182.APPLY-PNH研究(C5i经治)显示：

16周时iptacopan组的C3片段沉积红细胞数明显减少此产品或适应症尚未在中国获得批准，相关内容仅供学术交流。2023EHA.OralreportAbstract#:S182.24周核心治疗期间FACIT疲劳评分（SD）平均FACIT疲劳评分（SD）Baseline有可用数据的患者403639383537363736第24周FACIT疲劳评分均值：43.9

(SD6.24)美国健康一般人群的平均评分143.6Iptacopan单药治疗初治及经治PNH患者均可持久改善疲劳症状APPOINT-PNH研究（初治PNH患者）APPLY-PNH研究（经治PNH患者）此产品或适应症尚未在中国获得批准，相关内容仅供学术交流。1.2023EHA.Abstract#:P774.2.2023EHA.Abstract#:S182.2023ASHoral571:Paper:FactorBInhibitionwithOralIptacopanMonotherapyDemonstratesSustainedLong-TermEfficacyandSafetyinAnti-C5-TreatedPatients(pts)withParoxysmalNocturnalHemoglobinuria(PNH)andPersistentAnemia:Final48-WeekResultsfromtheMulticenter,PhaseIIIAPPLY-PNHTrial()2023ASH更新APPLY-PNH研究(C5i经治)48周数据：Iptacopan组在多种血液学和临床方面持续改善，C5i-IPTA转换组Hb迅速改善提升来自III期APPLY-PNH试验的4长期数据显示：在抗C5治疗但仍存在持续性贫血的PNH患者中，接受iptacopan单药治疗48周时，在多种血液学和临床结果方面持续改善，包括维持血红蛋白升高、正常/接近正常血红蛋白水平、避免输血和减少患者报告的疲劳;以上血液学获益，在抗C5治疗转iptacopan组中迅速出现，支持从C5抑制剂转向iptacopan单药治疗的临床获益。数据显示iptacopan对溶血有很好的控制作用，并且在第48周和第24周具有相似的安全性。我们的研究结果继续支持口服iptacopan单药治疗作为溶血性PNH的潜在的革命性治疗方案。2023ASHP1350Paper:TheChangeofComplementDepositionafterComplementInhibitorTreatmentinParoxysmalNocturnalHemoglobinuriaPatients()

2023ASH更新

不同靶点的补体抑制剂治疗后C3沉积情况：C5抑制剂无法解决C3等上游补体片段在RBCs表面沉积，这可能与突破性溶血或血管外溶血的发生有关

ComplementinhibitorscouldeffectivelyreduceC5b-9deposition.UnlikeC5inhibitors,iptacopanalsoreducedthedepositionofC3,C4b,andFB.C5b-9+/RBCmaybecorrelatedwiththeefficacyofinhibitingintravascularhemolysis.Upstreamcomplementdepositionisprobablyassociatedwithbreakthroughhemolysisorextravascularhemolysis.1350

TheChangeofComplementDepositionafterComplementInhibitorTreatmentinParoxysmalNocturnalHemoglobinuriaPatients23例PNH患者入组。其中，13例患者使用C5抑制剂(4例使用