丁香园Insight：2024实体瘤免疫细胞疗法的全球竞争格局分析报告

实体瘤免疫细胞疗法的全球竞争格局分析CGT-2024目录 Contents目录 Contents1233研发阶段分布、靶点分布、临床试验登记、适应症分布投融资趋势、医药交易数量、交易重点事件免疫细胞疗法在实体瘤中的突破与前沿探索TIL、TCR-T、CAR-T、CAR-NK、CAR-M4412研发阶段分布适应症分布临床试验登记研发阶段分布适应症分布临床试验登记11实体瘤免疫细胞疗法的竞争格局分析靶点分布瘤临床治疗并取得积瘤临床治疗并取得积细胞后可产生细胞毒疗法利非伦塞在美国负面事件逐渐规范化细胞疗法艾基奥仑赛在美国申请上市免疫细胞疗法发展历程19861988199319992003202420222022202120172016速批准利非伦塞治疗注：数据来源于Insight数据库国内实体瘤免疫细胞疗法集中在临床前和早期临床阶段，尚未有品种进入申请上市阶段；国内TCR-T、CAR-T和CAR-M的管线占比均超50%，TIL和CAR-NK的管线占比近40%中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比38%55%62%32%268%100%/17%-100%45%83%3中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比31%27%169%-73%100%58%中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比二146中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比39%50%-50%50%61%中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比435%75%-25%65%中国企业项目数量境外企业项目数量中国企业项目数量占比中国企业项目数量占比60%47%45%53%4中国企业实体瘤免疫细胞疗法的靶点主要集中于MSLN、CLDN-18.2和GPC3，而境外企业实体瘤免疫细胞疗法的靶点主要集中于HER2、MSLN和GPC3；中国TOP10靶点集中度更高••TOP10靶点中，中国企业差异化布局了CLDN18.2，与中国胃癌发病率仅次于肺癌和乳腺癌，而CLDN18.2在胃癌中高表达有关•中国企业在研管线为529个，TOP10靶点的集中度为33%；境外企业在研管线为746个，TOP10靶点的集中度为24%批准上市申请上市Ⅲ期I期早期临床阶段临床前7%45%48%46%25%50%20%25%44%63%73%55% 9% 6%40%46%42%80%50%52%56%36%27%3%8批准上市申请上市期期早期临床阶段临床前7%26%34%34%6%30%50%50%10%31%10%31%21%55%50%21%55%42%30%42%30%50%57%64%50%54%44%64%50%54%50%50%50%54129421401&90804129421401&9080400批准上市申请上市期期早期临床阶段临床前41533#@*中国企业和境外企业实体瘤免疫细胞疗法的细分适应症类型有一定差异，且侧重有所不同••TOP10适应症中，中国企业适应症主要集中在肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，境外企业适应症主要集中在肺癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌，黑色素瘤也是境外企业重点布局的适应症•整体来看TOP10适应症中，中外企业相比，中国企业处于早期临床阶段占比更高，而境外企业处于Ⅱ期及以上阶段项目占比更高9080400批准上市申请上市11期期早期临床阶段7临床前6535524747#&@#&6从2010年起，全球实体瘤免疫细胞疗法临床登记数量呈整体增长趋势，中国从2016年起成为试验主要开展地区全球临床试验登记数量地区包含中国的临床试验登记数量地区包含中国的临床试验登记数量占比中国临床试验中的中国临床试验中的IIT登记数量IIT登记数量占比22020080400201020112012201320142015201620172018201920202021202220232024Q173345444100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%78医药交易数量交易重点事件医药交易数量交易重点事件22实体瘤免疫细胞疗法的医药交易分析投融资趋势2021年实体瘤免疫细胞疗法赛道融资事件数达到最高点；中国实体瘤免疫细胞疗法赛道融资事件的占比较海外高中国技术赛道融资事件数统计0免疫细胞疗法赛道海外技术赛道融资事件数统计0免疫细胞疗法赛道免疫细胞疗法赛道融资事件数占比86420中国事件海外事件8注：数据来源于Insight数据库新药投融资模块国内实体瘤免疫细胞疗法融资事件中，CAR-T技术类别的融资事件数占比高达70%中国细分赛道融资事件数统计2016年至2023年间，中国共2016年至2023年间，中国共392起实体瘤免疫细胞疗法赛道融资事件，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL分别为70.4%、19.9%、16.8%、12.5%008493085255086423注：数据来源于Insight数据库新药投融资模块，多个技术赛道事件重复统计近年实体瘤免疫细胞疗法交易数量整体呈增长趋势，2023年达新高；大型MNC通过交易布局赛道实体瘤免疫细胞疗法交易事件统计877777532赛元生物宣布与赛元生物宣布与齐鲁制药全球战略合作开发”现成”CAR-iMAC细胞疗法赛元生物拥有国赛元生物拥有国内第一个进入临床研究的CAR-Mac管线，有望开发下一代通用型CAR-MacAdaptimmuneAdaptimmune和TCR2Therapeutics宣布战略合并，打造卓越的实体瘤细胞治疗公司合并后公司拥有合并后公司拥有两种经临床验证且互补的T细胞技术平台，有望成为TCR-T巨头AstellasAstellasandPoseidaTherapeuticsAnnounceStrategicInvestmenttoSupportPoseida’sCommitmenttoRedefiningCancerCellTherapyP-P-MUC1C-ALLO1是一种MUC1靶向的通用CAR-T疗法，通过基因编辑减少宿主和移植物间反应,推进CAR-SENTISENTI-301靶向GPC3，通过基因电路设计精准调表达，兼顾有效、安全性传奇生物就特传奇生物就特定靶向DLL3的CAR-T疗法与诺华制药达成独家全球许可协议型、靶向DLL3双表位的CAR-T疗法，此次合作将是诺华首次将T-Charge平台应用于靶向实体瘤的免疫细胞疗法西比曼生物科西比曼生物科技宣布与阿斯利康就新型GPC3装甲型CAR-T疗法在中国达成联合开发协议C-C-CAR031靶向GPC3，由阿斯利康的TGFβRII平台设计，用于抵抗实体瘤免疫微环境抑制BioNTechBioNTechandAutolusAnnounceStrategicCAR-TCellTherapyCollaborationtoAdvancePipelineandExpandLate-StageProgramsBioNTechBioNTech可利用Autolus先进的生产开发平台，以更快速的方式推进BNT211拓展至更多适应症中注：数据来源于Insight数据库医药交易模块；企业官网CAR-NKCARCAR-NKCAR-M22代表性免疫细胞疗法在实体瘤中的突破与前沿探索TIL细胞疗法在实体瘤中的突破与挑战实体瘤的死亡率约实体瘤的死亡率约约占肿瘤死亡率IovanceBiotherapeutics公司的利非伦塞获得FDA加速批准用于治疗接受过抗PD-1/PD-L1治疗后病情仍进展的晚期黑色素瘤患者。成为全球首个获批用于实体瘤治疗的T细胞疗法•利非伦塞的关键临床研究结果试验代号组名C-144-01(Ⅱ期）Cohort4+Cohort2（N=153）试验组（N=12）适应症晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤ORR31.4%•LN145的Ⅱ期临床研究结果试验代号/登记号组名人数适应症联用药物ORRNCT04614103--26.1%IOV-COM-202NCT03645928Cohort3A帕博利珠单抗45%C-145-03NCT03083873Cohort2HNSCC（post-anti-PD-1）-C-145-04NCT03108495Cohort3宫颈癌（1L,chemo&anti-PD--44%TIL在体内的存活时间短安全性挑战•高强度的非清髓性清淋预处理以及反复注射大剂量IL-2可能带来严重的不良反应，利非伦塞说明书被FDA添加黑框警告可及性挑战•定价太高（利非伦塞定价51.5万美元）下一代TIL细胞疗法的主要研发方向——提高疗效和可及性延长TIL的存活时间•PDCD-1基因能够编码PD-1•IOV-4001是利用从Cellectis引进的TALEN®基因编辑技术，敲除了PDCD-1基因的TIL细胞疗法•流式细胞仪检测的PDCD-1基因的敲除效率为63.9%•IOV-4001正在开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验代号/登记号分期适应症试验状态IOV-GM1-201NCT05361174非小细胞肺癌，黑色素瘤招募中••通过免疫调节靶点发现平台和基因敲除平台，敲•GT316通过ImmuTFinder®筛选获得T细胞中关键的免疫调控分子，再通过KOReTIL®在TIL中对相应靶基因进行高效敲除。改造后的GT316可有效拮抗TIL的耗竭及凋亡，促进TIL的增殖、杀伤和存续•通过非病毒载体基因修饰促进TIL增殖•GC203TIL可以稳定表达膜结合型、可自发聚集的细胞因子IL-7，增强肿瘤局部免疫，避免对免疫平衡的系统破坏，减少毒副作用。此外生产成本相比病毒载体降低90%试验代号NCT05468307(Ⅰ期）干预药物GC203TIL0.2E9-10E9（n=19）适应症卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌主要指标84.2%ORR47.4%•通过在体外培养时添加特定组分充分解除TIL细•通过在体外培养时添加特定组分充分解除TIL细下一代TIL细胞疗法的主要研发方向——提升安全性••通过基因改造，结构上增加药物反应域(DRD)，•临床前结果显示，ITIL-306能够靶向识别表达FRα的多••临床前结果显示，ITIL-306能够靶向识别表达FRα的多•GC101TIL回输前仅需要低强度预处理，不需要达到清淋级别种肿瘤，且增强了T细胞的增殖、持久性和抗肿瘤活性。目前，ITIL-306已在开展针对NSCLC、卵巢癌,肾细胞癌的Ⅰ期临床（NCT05397093）子IL-15会很快被蛋白酶体降解。但ACZ可以起到稳定DRD的作用，使TIL能够稳定表达IL-15。黑色素瘤、适应症适应症获得性耐药机制•肿瘤细胞表面的免疫检获得性耐药机制•肿瘤细胞表面的免疫检查点配体上调•肿瘤细胞上HLAI类分子的丢失或减少TCR-T细胞疗法在实体瘤中的突破与挑战Adaptimmune的靶向MAGE4的艾基奥仑赛（Afami-cel）已被FDA纳入优先审为15%-70%。2024-01-31SPEARHEAD-1(Ⅱ期）在SPEARHEAD-1中接受艾基奥仑赛治疗的晚期滑膜肉瘤患者生存率积极，尤其是有RECIST反应的患者毒性风险交叉反应性（Off-targetoff-tumor）非肿瘤靶向毒性（交叉反应性（Off-targetoff-tumor）正常细胞表达TAATCR正常细胞表达TAA工程化T细胞中TCR表达不足或短暂表达，导致活性不足耐药性原发性耐药机制•靶抗原在肿瘤细胞中低表达或异质表达AdaptimmurneADP-520AFNT-211AdaptimmurneADP-520AFNT-211下一代TCR-T细胞疗法的主要研发方向Tscan定制化开发的TCR-T细胞疗法，可以与多个HLATscan定制化开发的TCR-T细胞疗法，可以与多个HLA肽•APD-520是采用TRuC技术开发的靶向CD70的TCR-T细胞疗法，可以最大限度地减少脱靶结合复合物结合，因此即使患者出现某个HLA分子缺失，也不会发生获得性耐药KRASA11G12V突变的TCR-T细胞疗法。临床前结果显示，AFNT-211能够靶向具有KRAS基因A11位点G12V突变的癌细胞，且在肿瘤存在下显著扩增并持续存在已有20家国内企业布局实体瘤TCR-T细胞疗法；靶点主要集中分布于NY-ESO-1、AFP和EBV等；适应症研究最多的是肝癌和鼻咽癌创新力度6.55.54.53.52.51.50.5-0.524科士华62 8**注：数据来源于Insight数据库，仅统计积极状态的管线；产品广度为企业的TCRCAR-T细胞疗法在实体瘤中已取得了临床验证，但因缺乏有效靶点、抗原异质性、肿瘤微环境等限制，相较其在血液瘤领域取得的临床进展仍有差距企业企业项目靶点登记号适应症分期试验人数有效性结果胶质瘤神经母细胞瘤斯丹赛结直肠癌胸膜间皮瘤实体瘤实体瘤I/II期44胃肠道肿瘤科济药业CAR-T血液瘤占比线488篇临床结果CAR-T实体瘤占比线 68篇临床结果CAR-T攻克实体瘤策略一：通过自身改造，提升CAR-T的靶向性、细胞活性和肿瘤浸润性CAR的表达模式优化类型技术特点代表项目企业双靶向结合任意一个靶点均能激活细胞，提高抗原覆盖率和杀伤效率只有当肿瘤细胞上的两个抗原同时被识别才能激活，降低对非肿瘤细胞的识别几率MSLN）含有抑制性CAR活性被抑制，避免攻击正常细胞••通过基因工程手段，使CAR-T能够自分泌产生细非病毒基因写入和高表达自分泌纳米抗体技术自分泌PD1抗体改变肿瘤微环境来提高CAR-T疗效人数人群有效性安全性疗失败ORR(PDL1+≥5%)100%AEgr3/43ptsa.细胞因子IL-7可增强CAR-T的增殖和存活b.趋化因子CCL21，可驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位Claudin18.2CAR-TCT048治疗胃癌、胰腺癌Ph1较CAR-T优势：①天然双靶点，毒性低，耗竭慢领域代表项目靶点血液瘤实体瘤YTS105YTS109/临床前CAR-T攻克实体瘤策略二：创新联用，实现1+1＞2的治疗效果••促进CAR-T活化扩增，增强杀伤作用+••溶瘤病毒可打破实体瘤屏障，促进T细胞浸润•可直接裂解杀伤肿瘤，释放肿瘤抗原•破坏肿瘤微环境免疫抑制，增强CAR-T持久性试验代号NCT05057715适应症上皮性卵巢癌、胰腺癌（n=4）主要指标66.7%项目联用药物靶点试验代号临床结果CT011索拉非尼GPC3NCT033024031例长期完全缓解CT017瑞戈非尼GPC3NCT03980288试验代号干预药物主要指标83%•CAR-NK•CAR-NKA+轮缺乏巨噬细胞适增殖活化所需细胞因子抗原依赖性极化的计载体，提升转染效率以-来源受限、体外扩增难、转染效CAR-NK&CAR-巨噬细胞在实体瘤中的进展与探索TherapeuticsTherapeutics达实体瘤鲲石生物达卵巢癌-殖活化所需细胞因子赛元生物-首批患者完成给药--元迈细胞首例受试者完成给药癌--NKG2D试验代号适应症试验药主要指标5.7