基质相互作用分子1在缺血性脑卒中的研究进展

基质相互作用分子1在缺血性脑卒中的研究进展【摘要】基质相互作用分子1(STIM1)是钙池操纵性钙内流(SOCE)的关键成分，通过感知内质网腔内存储Ca2+含量以控制质膜Ca2+通道的开放与关闭，进【关键词】基质相互作用分子1;缺血性脑卒中；机制；治疗；预后1(stromalinteractionmolecule1,STIM1)作为内质网Ca2+感受器，控制着质膜中Ca2+通道活性，包括Orai1-3以及瞬时受体电位(transientrecepto的钙池操纵性钙内流(store-operatedcalciumentry,SOC外Ca2+内流的重要途径。STIM1通过感知内质网内Ca2+的损耗，结合质膜Orai促进Ca2+内流导致钙超载[5-6]。越来越多的研究表明，STIM1表达水平在ISSTIM1是一种位于内质网或肌浆网膜上的单次跨膜蛋白，由N端、单跨膜片段和C端构成，其中N端包括EF-hand结构域和SAM结构域，C端包括STIM1-0rai激活域(SOAR)、卷曲状结构域1(CC1)、抑制结构域(ID)、脯氨酸/丝体形式存在，通过其N端的EF-hand结构域结合腔内Ca2+。当不同的环境信号激活磷脂酶C(phospholipaseC醇(inositoltriphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DAG),随后IP3迅速扩散至细胞质中导致IP3受体的结合和激活，触发内质网Ca2+释放 氧(oxygen-glucosed鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)血管平滑肌细胞高静息张2]进一步发现，与正常Wistar大鼠相比，卒中易感型自发性高血压大鼠(stro制STIM1水平可能减少高血压动物细胞Ca2+内流，降低血管张力、卒中发生风的候选基因，其在第12外显子内发生一个无义突变(c.1918C>T,p.Arg640X),STIM1表达水平有望减少IS发生风险，然而SHRSP中STIM1表达水平与脑卒中病之一，血小板活化是血栓形成和发展的主要原因，而细胞内Ca2+浓度升高是血小板活化的核心步骤[15]。血小板被激动剂(如胶原、凝血酶等)激活后，通过G蛋白偶联受体或血小板免疫受体糖蛋白VI信号通路，介导PLC水解生成IP3被认为是血小板储存Ca2+耗尽后介导Ca2+内流的主要机制。血小板中的Ca2+主要储存在致密管状系统(densetubularsystem质网或肌浆网，生成的IP3可与DTS表面高表达的IP3受体结合，促进血小板内诱导后的Ca2+反应性降低，从而使血小板黏附减少，导致血栓形成受损，且对胶质细胞以及构成血脑屏障的内皮细胞均可以通过影响自噬进而影响疾病的转归[20]。目前，细胞自噬对IS转归的影响具有争议，可能与疾病的病程和发生伤，其机制是通过激活蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信而非减少自噬溶酶体降解[20]。可见，S再次紧密联系起来，抑制STIM1高表达可通过减少细胞过度自噬对放可激活小鼠皮质原代神经元中STIM1介导的SOCE,导致胞质内Ca2+超载和凋大鼠中也发现敲低STIM1可显著降低神经元内Ca2+超载并减少缺血性区神经元stress,ERS)介导的，ESR诱导的细胞凋亡途径是不同于细胞死亡受体(外源性)途径和线粒体(内源性)途径，转录激活因子4(ATF4)和内质网应激增强子结合同源蛋白(CHOP)是其关键蛋白[26-27]。谢文宇等[28]发现敲低STIM1R诱导的PC12细胞的钙超载和细胞凋亡，产生和TFR类似的作用；过表达STIM1可以显著阻断TFR的神经保护作用，促进Ca2+内流和细胞凋亡[29]。综上，SF-kB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Toll样受体信号通路调控，其中NF慧等[32]探讨了外周血的血小板STIM1与IS严管再通后仍有约50%的患者不能获得功能独立血清STIM1表达在脑血管支架置入术后再狭窄诊断的敏感性和特异性分别为87.10%和46.97%,STIM1表达增加可作为预测患者脑血管支架置入术后再狭窄的独立因素[34]。上述数据表明，外周血STIM1是判断IS预后的一种潜在的良好指标，对尽早筛选IS高危人群和预后评估具有重要意义，但未来仍需要更多研究预后评估的重要指标。但是，STIM1与IS的究已证实STIM1在IS后过表达，导致细胞内钙超载，从而加重神经损伤[11,20,25,28-29,35];然而Secondo等[36]和LaRussa等[37]却发现，STIM1表的高质量研究进一步探究。尽管目前存在少量争议，但笔者相信STIM1仍是IS[1]JiangY,LiuZ,Limechanismstoneuroprotectivestrategies[J].FrontNeurol.2022,13:1013083.DOI:10.3389/fneur.LPS-inducedinflammationandendoplasmicreticulumstressinepatocytesthroughstore-operatedcalcium[3]LudhiadchA,SharmaR,MurikiA,etal.Rolisinischemicstroke:areview[J].C022,21(1):52-61.DOI:10.2174/1871527320666210212141232.[4]ErcanE,Chungcade[J].CellMolLifeSci:CMLSnalsandintrinsicfiringpropertiesofcer[J].JNeurosci,2017,37(37):8876-8894.DOI:10.1gersArch,2022,474(1):141-153.DOI:10.1007/s00424-021-02636-w.esthetypeIinterferonresponsebyretainingthesignalinSTINGattheendoplasmicreticulum[J].NatImmunol,2019,20(2):152-162.DOI:10.1038/s4159[10]PachecoJ,SampieriA,VacaL.STIM1:thelordoftherinCellCalcium,2023,112:102742.DOI:10.1016/j.ceca.2023.102742.ulatecerebralvasoconstrictionandypertensivecerebrovascularspasm[J].Hyp94-1904.DOI:10.1038/s41440-019-0324-5.[12]GiachiniFR,ChiaoCW,Carneiroofstromalinteractionmolecule-1/Orai-1inaortafromhypertats:anovelinsightintovasculardysfunction[53(2):409-416.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHstroke-pronespontaneouslyhypertens[15]BraunA,Varga-SzaboDtheplateletSOCchannelandessentialforpathololls,2022,11(4):619.DOI:10.3390/cellrterialthrombosisandischemicse206-e222.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.122.322473.rSTIM1isanessentialmediatorofarterialthrombosisabraininfarction[J].JExpMed,2008,205(7):1583-1591.DOI:10.108[19]AhmadF,BoulaftaliY,Greenediatedstore-operatedcalciumentrypromotesautophagythrouammaliantargetofrapamycinpathwayinhemicstroke[J].Neuroscience,2023,514:67-78.DOI:10.1016/j.neuro[21]LemmerIL,WillemsenN,HilalN,etal.Aguidetoendoplasmicreticulumstressinmetabolicdiso021,47:101169.DOI:10.1016/j.molmet.2021.101169.hanism[J].Autophagy,2021,17(12):4202-4217.DOI:10.1080/15548627.[23]MaoR,ZongN,HuY,etal.Neuronaldeathmeceuticstrategyinischemicstrok229-1247.DOI:10.1007/s12264-022-00859-0.[24]HouPF,LiuZH,LiN,etal.KnockdownofSTIM1improvesneuronainrats[J].Neuroreport,2014,25(7):507-513.DOI:10.1097/WNR.O000incellularapoptosis[J].Cellcalcium,2023,111:102716.DOI:10onofCHOP-mediatedapoptoticsign19,20(23):5846.DOI:10.3390/-769.DOI:10.3760/115354-20220326-00171LuCH,etal.Stromalinteractionmolecule1promotesmicroglia/macrophagesMlactivationbralischemia-reperfusion[J].ChinJNeuromed,2022,21(8):762-769.DOI:10.3760/115354-20220326-00171.中国中药杂志，2023,48(2):40.402.JiangCC,ShiL,ZhaoXY,etal.MechaofRhododendrasimsiiinalleviatingischemicbraininjury[J].China JournalofChineseMateriaMedica,2023,48(2):455-464.DOI:10.195[30]GandhirajanRK,MengS,ChandramoorthX2andSTIM1signalinglammation[J].JClinInvest,2013,123(2 improvesmotorfunctionbyinhibitingneuronalpyroptosisandregulancerebralischemicmice[J].JNeuroinflammation,2022,19(1):141.DOI:10.1186/s12974-022-02501-2.ZhouH,DongM,LiuJ.CorrelationshipinseverityandprognosisbetweenproteinofteseJournalofControlofEndemicDiseases,2016,31(9):1025-1027.entasapredictorofoutcomes