抗凝药物的发展

关于抗凝药物的发展血栓栓塞事件的流行病学

肥胖家族史高血脂吸烟糖尿病高血压缺乏运动高龄第2页,共25页，2024年2月25日，星期天血栓形成的机制

血管壁血液成分血流改变第3页,共25页，2024年2月25日，星期天血栓栓塞事件的危险因素血流卧床、手术后、产后、妊娠、肥胖、休克、心衰血管创伤、烧伤、下肢手术、脓毒血症、静脉曲张、导管血液癌症、感染、避孕等药物、血液病、肾病综合征、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征第4页,共25页，2024年2月25日，星期天血栓栓塞事件的处理策略第5页,共25页，2024年2月25日，星期天凝血系统第6页,共25页，2024年2月25日，星期天抗凝的三个阶段普通肝素1936开始用于临床低分子肝素1980开始用于临床Xa因子抑制剂2004开始用于临床{针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......}第7页,共25页，2024年2月25日，星期天肝素的抗凝机理ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67%肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）第8页,共25页，2024年2月25日，星期天普通肝素（UFH）

1916年由Maclean发现.

1936年作为抗凝剂首次用于人类.多数为从猪肠粘膜中提取.为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降.有污染风险第9页,共25页，2024年2月25日，星期天普通肝素（UFH）费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用.半衰期较短，约1小时.个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。第10页,共25页，2024年2月25日，星期天低分子肝素（LMWH）

1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从

UFH长链中获得.分子量4000—6500D,主要分钠盐和钙盐.

能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性半衰期较长，为UFH的2—4倍皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监测，即使在门诊治疗也非常安全出血危险性小有污染风险第11页,共25页，2024年2月25日，星期天其他抗凝药物华法林钠VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。水蛭素TFPI蛇毒类如蝮蛇抗栓酶第12页,共25页，2024年2月25日，星期天与UFH比较LMWH的优势LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt.:对因子Xa具有高度特异性的作用与血浆蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是强效的抗血栓药物疗效好，出血危险性小与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高每日注射1－2次临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好不需要监测第13页,共25页，2024年2月25日，星期天作用机理

肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)第14页,共25页，2024年2月25日，星期天不同低分子肝素的区别

Mw(Da) 分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500

-抽取裂解-碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解–

亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解–亚硝酸Tinzaparin-钠5600-7500

-抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取第15页,共25页，2024年2月25日，星期天低分子肝素与普通肝素分子量比较

根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecularmass(dalton)第16页,共25页，2024年2月25日，星期天低分子肝素钙的特点1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛.2、平均分子量4500道尔顿，窄谱.3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利.4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利.5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差.6、不含防腐剂.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性.8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.第17页,共25页，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠1982：戊糖被首次化学合成(Toulouse,France)1988:获得化合物专利（专利号：EP0084999B1）2001:璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防2004:璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗2005:璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防2006:璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防2007:璜达肝癸钠被批准用于ACS2008:璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月)第18页,共25页，2024年2月25日，星期天璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用主要成分为璜达肝癸钠，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。药理作用与肝素和低分子肝素不同，安卓®选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的完美平衡。-与UFH和LMWH抗凝药物不同,化学合成保证了产品的稳定性,减少了个体差异.-与UFH和LMWH抗凝药物不同,完全化学合成,不含来源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险.第19页,共25页，2024年2月25日，星期天

磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者

ARTEMIS腹部手术

PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第20页,共25页，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制剂的临床－DVT预防和治疗骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.第21页,共25页，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制剂的临床－ACS治疗安卓®ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血减少至少50%。安卓®ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高至少17%OASIS-6证明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素没有此适应症。第22页,共25页，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制剂新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.临床效果和安全性又向前跨了一大步.Ⅻ因子即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致Ⅻ因子激活，此时建议应用UFH。第23页,共25页，2024年2月25日，星期天璜达肝癸钠（安卓）有何优势新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更容易掌控。安卓®DVT预防效果显著，安卓®比低分子肝素减少至少50%的骨科大手术后DVT/