胆碱受体激动剂

关于胆碱受体激动剂拟胆碱药是一类作用与乙酰胆碱相似的药物。根据它们作用方式的不同可分为两类：一类是直接作用于胆碱受体的激动药如毛果芸香碱等；另一类是抗胆碱酯酶药如新斯的明等。第2页,共59页，2024年2月25日，星期天

M、N-R激动药

乙酰胆碱

M-R激动药毛果芸香碱

N-R激动药

烟碱第一节胆碱受体激动药第3页,共59页，2024年2月25日，星期天一、M、N受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）

由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。M样作用

N样作用药理作用心（—）平滑肌（+）腺体分泌↑骨骼肌（+）

BP↑第4页,共59页，2024年2月25日，星期天卡巴胆碱

carbachol属全拟胆碱药不易被胆碱酯酶水解作用时间比乙酰胆碱长对膀胱和肠道选择高用途皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留局部滴眼－可治疗青光眼第5页,共59页，2024年2月25日，星期天毛果芸香碱（pilocarpine）又名匹鲁卡品为从南美洲灌木毛果芸香属植物叶子中提取的生物碱。二、M胆碱受体激动药第6页,共59页，2024年2月25日，星期天药理作用临床应用不良反应第7页,共59页，2024年2月25日，星期天一、药理作用：直接（+）M受体，产生M样作用，对眼睛和腺体作用最明显1、腺体分泌明显增加汗腺、唾液腺最强实验：能使唾液腺分泌增加至350ml/h

正常人唾液分泌40~50ml/h第8页,共59页，2024年2月25日，星期天2、眼（1）缩瞳瞳孔括约肌分布有M受体，受胆碱能神经支配兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩,瞳孔缩小瞳孔开大肌分布有α受体，受去甲肾上腺素能神经支配兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩,瞳孔扩大虹膜第9页,共59页，2024年2月25日，星期天毛果芸香碱能兴奋瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。第10页,共59页，2024年2月25日，星期天（2）降低眼内压房水可使眼球内具有一定压力,称眼压.

房水的产生及回流：第11页,共59页，2024年2月25日，星期天第12页,共59页，2024年2月25日，星期天眼内压升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低眼内压的方法有:减少房水生成疏通房水第13页,共59页，2024年2月25日，星期天毛果芸香碱的作用:改善房水流通收缩瞳孔括约肌，使虹膜拉向中央，致使前房角间隙扩大，房水易经滤帘流入巩膜静脉窦而进入血循环，使眼压降低。第14页,共59页，2024年2月25日，星期天第15页,共59页，2024年2月25日，星期天（3）调节痉挛

视远物模糊,视近物清楚眼调节作用:通过晶状体曲度的变化,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用.晶状体富有弹性,受悬韧带的牵拉,维持在较为扁平的状态,悬韧带又受睫状肌控制,受动眼神经支配.动眼神经兴奋,睫状肌向瞳孔中心方向收缩,造成悬韧带松弛,晶状体变凸;睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变凹.第16页,共59页，2024年2月25日，星期天看远看近收缩舒张第17页,共59页，2024年2月25日，星期天毛果芸香碱的作用:激动M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体自行变凸，屈光度增加，视远物模糊不清，视近物清楚，导致近视，此作用称为调节痉挛。第18页,共59页，2024年2月25日，星期天二、临床应用1.治疗青光眼滴眼时压迫内眦,避免药物吸收青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病，如眼压持久地显著增高，致视乳头损害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.主要特征:高眼压,视乳头萎缩,视野缺损,视力下降第19页,共59页，2024年2月25日，星期天分闭角型和开角型闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅。年龄50~70岁最多。主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等.治疗效果:毛果芸香碱效好第20页,共59页，2024年2月25日，星期天开角型：高眼压状态下前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。主要症状:早期轻,眼压不稳定,渐增高.治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效.可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构发生改变而降低眼压。临床应用:闭角型首选,开角型早期有效.第21页,共59页，2024年2月25日，星期天2．虹膜炎单独禁用；与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。3．解救阿托品中毒为阿托品拮抗剂。第22页,共59页，2024年2月25日，星期天三、不良反应

频繁滴眼，可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐及小支气管痉挛。滴眼时应压迫内眦部。第23页,共59页，2024年2月25日，星期天小结1．毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2．毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。第24页,共59页，2024年2月25日，星期天三、N胆碱受体激动药烟碱（nicotine）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(20~30mg)。第25页,共59页，2024年2月25日，星期天药理作用兴奋N1受体兴奋N2受体长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第26页,共59页，2024年2月25日，星期天第二节抗胆碱酯酶药

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)真性胆碱酯酶,为糖蛋白位于胆碱能神经末梢突触间隙、效应器接头特异性强，活性高

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)位于神经胶质细胞、血浆、肝、肠对ACh特异性低

第27页,共59页，2024年2月25日，星期天抗胆碱酯酶药能与AchE牢固结合且水解较慢，使其活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，表现拟胆碱作用分类：易逆性抗AChE药新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗AChE药有机磷酸酯类第28页,共59页，2024年2月25日，星期天新斯的明（neostigmine）又名普鲁斯的明特点：1．口服吸收少；2．不易入脑，CNS作用不明显；3．滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。4．毒性低，全身应用广。一、易逆性胆碱酯酶抑制药第29页,共59页，2024年2月25日，星期天机制：（-）AChE（短）M样和N样作用作用和用途：1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最强）直接(+)运动终板N2R

促进运动神经末梢释放Ach用途：主治重症肌无力第30页,共59页，2024年2月25日，星期天重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70～90%发病年龄：10～40岁，女性>男性。症状倾向于进行性加重。第31页,共59页，2024年2月25日，星期天病因：不明。研究发现病人体内Ach释放量和chE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了Ach分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。第32页,共59页，2024年2月25日，星期天第33页,共59页，2024年2月25日，星期天

给药方法：轻症：p.o重症或急症：i.h或i.m注意:仅为对症治疗。过量胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）

第34页,共59页，2024年2月25日，星期天2．（+）胃肠、膀胱平滑肌：增加胃肠蠕动和膀胱的收缩力，促进排气排尿。用途：功能性（手术后）腹气胀、尿潴留。注意：机械性肠梗阻、尿路梗阻禁用。第35页,共59页，2024年2月25日，星期天3．减慢心率通过拟胆碱（间接兴奋MR）作用，使心率减慢，房室传导减慢。用途：治疗阵发性室上性心动过速。注意：支气管哮喘、心动过缓等禁用第36页,共59页，2024年2月25日，星期天4．解救抗胆碱药中毒

M-R（-）药：阿托品

N2-R（-）药：非去极化肌松药（筒箭毒碱）第37页,共59页，2024年2月25日，星期天不良反应治疗量：可引起腹痛、恶心呕吐、上腹不适等过量：可引起胆碱能危象。胆碱能危象：乙酰胆碱在神经-肌肉接头处蓄积过多，持续作用于乙酰胆碱受体，使突触后膜持续去极化，复极过程受阻，神经-肌肉接头发生阻滞，信号传递障碍，除有呼吸困难等呼吸肌麻痹症状外，尚有呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛和紧缩感等。第38页,共59页，2024年2月25日，星期天毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林(eserine)

历史：从热带西部非洲产的一种多年生植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一种生物碱。非洲西部当地部落曾一度将加拉巴豆，也称“以色素果”作为“裁判毒”，用于对巫术的审判。第39页,共59页，2024年2月25日，星期天特点1.机制：（-）胆碱酯酶→表现M样、N样症状2.眼：主治急性闭角型青光眼作用强、久，毒性大，不宜长期使用。3.中枢：易入脑，CNS作用明显小剂量兴奋中枢大剂量抑制中枢中毒可致中枢麻痹第40页,共59页，2024年2月25日，星期天毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）维持时间短（4-8h）长（1-2天）不良反应少，刺激弱多，刺激强第41页,共59页，2024年2月25日，星期天小结

1．拟胆碱药的作用方式直接（+）胆碱受体间接（+）胆碱受体即（-）chE药2．毛果芸香碱的别名？机制？作用及用途？3．新斯的明的机制？作用及用途？主要不良反应？禁忌症？4．毒扁豆碱的特点？第42页,共59页，2024年2月25日，星期天练习与思考1．将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？2．在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？第43页,共59页，2024年2月25日，星期天1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。2.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩，此时，Ach释放量很少，胆碱酯酶抑制剂作用弱。第44页,共59页，2024年2月25日，星期天二、难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类分类低毒：敌百虫、乐果、马拉硫磷强毒：敌敌畏(DDVP)剧毒：内吸磷(E1059)和对硫磷(605)等。有些则毒性更强，用作战争毒气（神经毒气）如沙林、梭曼和塔崩第45页,共59页，2024年2月25日，星期天（一）中毒途径消化道、呼吸道、完整皮肤（二）中毒机制第46页,共59页，2024年2月25日，星期天三、中毒症状急性中毒M样症状AChEAchM-R,N-R（－）（＋）急性胆碱能危象汗，泪，呼吸腺，消化腺支气管

眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清平滑肌：兴奋腺体分泌增加：呼吸困难膀胱：尿失禁

胃肠：恶心呕吐,腹痛腹泻,便失禁

心血管：心率减慢，血压下降

第47页,共59页，2024年2月25日，星期天

N样症状中枢神经系统：先兴奋，后抑制不安，头痛，头昏，昏迷，窒息肌束震颤

N1副交感N节节后纤维释放交感N节（＋）（＋）节后纤维释放肾上腺髓质释放

N2Ach（+）M-RNAAD、NA肌无力肌麻痹血压升高第48页,共59页，2024年2月25日，星期天有机磷酸酯类的急性中毒表现作用中毒表现

M样作用（轻）睫状肌、虹膜括约肌收缩瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体分泌增加流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收缩胸闷、气短、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛小便失禁心脏抑制心动过缓血管扩张血压下降

N样作用（中）激动骨骼肌NM受体肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹激动骨骼肌NN受体心动过速、血压升高

中枢神经系统作用（重）中枢神经系统M受体先激动后抑制不安、头痛、头晕、昏迷、窒息第49页,共59页，2024年2月25日，星期天（四）急性中毒及解救措施

1、一般处理：迅速消除毒物以免继续吸收皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤口中毒者抽出胃液和毒物反复洗胃：2％NaHCO3溶液或1％食盐水导泻：硫酸镁眼部染毒：可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％盐水冲洗数分钟注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液第50页,共59页，2024年2月25日，星期天2、阿托品解除M样症状3、特效解毒药第51页,共59页，2024年2月25日，星期天

阿托品的优缺点：

a迅速缓解M样症状；

b解除部分CNS症状：使昏迷患者清醒

c对抗部分N1R（+）症状

d不能对抗N2R（+）症状（即骨骼肌震颤）

e不能恢复chE活性第52页,共59页，2024年2月25日