糖尿病药物治疗讲课

关于糖尿病药物治疗讲课中国糖尿病前期与糖尿病患病率呈显著增长趋势NationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003Yangwy,etal.nengljmed362:12:1090,2010第2页,共83页，2024年2月25日，星期天高血糖的发生机理胰岛素分泌缺陷肝糖生成增加肝脏高血糖症葡萄糖摄取减少肌肉AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994胰腺第3页,共83页，2024年2月25日，星期天解决血糖升高的方法

刺激胰岛素分泌。

减少胃肠道糖的吸收。

抑制胰岛素抵抗。

减少肝糖输出。第4页,共83页，2024年2月25日，星期天

治疗糖尿病的五驾马车

糖尿病教育与心理治疗。

饮食治疗。

运动治疗。

药物治疗。糖尿病病情监测。第5页,共83页，2024年2月25日，星期天药物治疗

口服降糖药。

其他口服药物。

胰岛素。

中医药：参芪降糖颗粒、消渴丸等

第6页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药种类：6种。－磺脲药－苯甲酸衍生物－双胍类－α-葡萄糖苷酶抑制剂－噻唑烷二酮-GLP-1、GIP、DPP-4抑制剂第7页,共83页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物的作用机制(一)刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994第8页,共83页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物磺脲类药物的作用机制（二）胰岛B细胞受体闭关ATP敏感的钾离子通道细胞内K+正电荷细胞膜去极化电压依赖性钙离子通道开放细胞外钙离子内流细胞内钙离子胰岛素分泌第9页,共83页，2024年2月25日，星期天

磺脲类━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名mg/片半衰期(h)肾排率低血糖作用特点━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第一代甲磺丁脲5003～8100＋～＋＋作用平和价格便宜─────────────────────────────────第二代格列齐特40、8010～1270＋＋作用时间较长─────────────────────────────────格列喹酮301～35＋作用平和肾病可用─────────────────────────────────格列吡嗪52～490＋作用较强快速短效─────────────────────────────────格列苯脲2.510～1650＋＋＋作用最强价格便宜─────────────────────────────────第三代格列美脲1、23－460＋作用快而强━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第10页,共83页，2024年2月25日，星期天

磺脲药的主要适用症2型糖尿病患者用饮食治疗和体育锻炼不能使病情获得良好控制2型糖尿病，尚有一定（30%以上）残存胰岛B细胞功能的患者。已应用胰岛素治疗者，每日用量在20-30U以下对胰岛素不敏感或存在抗药性第11页,共83页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物的禁忌症①不适用于重症1型糖尿病②2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、大手术③肝、肾功能不全④合并妊娠的患者⑤充血性心衰者慎用第12页,共83页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物主要副作用

低血糖症：最常见也最危险。

体重增加：未及时调整饮食和运动者。

消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。

皮肤过敏反应：较轻，不常见。

血细胞减少：偶见。

神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见。第13页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药原发失效(无效)指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存的

细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素第14页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：-肝葡萄糖输出(26.1%)胰岛素抵抗(17.3%)

细胞功能恶化(12.6%)

原因不明(44%)第15页,共83页，2024年2月25日，星期天苯甲酸衍生物

苯甲酸衍生物（非磺脲类）通过刺激有功能的胰岛素B细胞释放胰岛素来降低血糖,主要促进胰岛素第一时相的分泌。与磺尿类药物相比其作用时间短，持续时间短，且应于餐前15-30分钟服用。低血糖发生少，8%经肾排泄，92%经粪胆排泄。单独或与双胍类，α-葡萄糖苷酶抑制联合使用第16页,共83页，2024年2月25日，星期天苯甲酸衍生物类━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━瑞格列奈诺和龙、孚来迪0.5、1、2─────────────────────────那格列奈

唐力 60mg、120mg

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第17页,共83页，2024年2月25日，星期天

苯甲酸衍生物类主要适用症2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者。血糖高，尤其是餐后血糖较高者。体重较轻或正常者。对磺脲药过敏者第18页,共83页，2024年2月25日，星期天双胍类药物作用机制胰岛素增敏减少肝糖输出肝脏控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺还可降低胃肠道对葡萄糖的吸收。第19页,共83页，2024年2月25日，星期天

双胍类━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片作用特点━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━二甲双胍美迪康、格华止、泰白250500副作用小──────────────────────────────苯乙双胍降糖灵、DB125副作用较大━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━二甲双胍的剂量范围为500-1500mg/d，分2-3次口服。作用维持5-6小时双胍类药物于进餐时或餐后服用第20页,共83页，2024年2月25日，星期天

双胍药主要适用症

各型糖尿病，尤其是肥胖或超重的2型糖尿病的第一线药物改善糖代谢、降低体重，但不影响血清胰岛素水平，对血糖在正常范围者无降糖作用第21页,共83页，2024年2月25日，星期天双胍类药物的禁忌症和副作用此类药物禁用于肝、肾功能不全、低血容量休克或心衰等缺氧情况，以免诱发乳酸性酸中毒。双胍类常见的副作用是胃肠道反应，进餐中服药及小剂量开始可减轻副作用。第22页,共83页，2024年2月25日，星期天a-糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间糖第23页,共83页，2024年2月25日，星期天

葡萄糖苷酶抑制剂━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片

作用特点━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━伏格列波糖倍欣0.2副作用小───────────────────────阿卡波糖拜唐苹、卡博平50餐中嚼服━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第24页,共83页，2024年2月25日，星期天

α-糖苷酶抑制剂主要适应症

各型糖尿病。可作为2型糖尿病的一线用药

尤其适用于空腹血糖正常而餐后高血糖的患者第25页,共83页，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制剂主要

禁忌症和副作用①忌用于胃肠功能障碍者②肝功能不正常者慎用③也不宜用于孕妇、哺乳妇女及18岁以下儿童④常见副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻等如拜唐苹服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。⑤患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖。第26页,共83页，2024年2月25日，星期天a-糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间第27页,共83页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）罗格列酮吡格列酮

曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O第28页,共83页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类的作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第29页,共83页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━罗格列酮文迪雅248─────────────────────────吡格列酮

卡司平、艾汀153045━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第30页,共83页，2024年2月25日，星期天

噻唑烷二酮主要适用症

各型糖尿病及血糖增高阶段者。胰岛素抵抗较重者。经济条件较好者。第31页,共83页，2024年2月25日，星期天副作用

低血糖发生率：0.5%。

水肿发生率：4.8%。

体重增加发生率：0.9%。

ALT》3倍正常值发生率：0.17%。第32页,共83页，2024年2月25日，星期天胰高血糖素样多肽-1类似物（GLP-1）GLP-1是肠道L细胞分泌的一种肽类激素促进胰岛素原合成促进胰岛素基因合成促进胰岛素释放诱导新生胰岛细胞的生成抑制胰岛细胞的凋亡第33页,共83页，2024年2月25日，星期天GLP-1与血糖调节GLP-1对葡萄糖的清除作用主要与GLP-1抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌及延迟胃排空有关。延缓胃的排空，引起饱胀感兵抑制食物的摄取第34页,共83页，2024年2月25日，星期天DPP-4抑制剂DPP-4(二肽基肽酶4),主要的作用是在分解GLP-1西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）沙格列汀（Saxagliptin）第35页,共83页，2024年2月25日，星期天其他口服药物

糖尿病治疗必须做好五件事：减肥、降糖、降压、调脂、降粘。

用好降压药、调脂药、降粘药，必要时可用减肥药，还可使用对症治疗药物。第36页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药失效标准目前普遍接受的失效标准是：FBG>10mmol/LHbA1c>9.5%第37页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药联合应用

任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用。

同类口服降糖药不宜合用。

任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用，如磺脲类和苯甲酸衍生物类。第38页,共83页，2024年2月25日，星期天口服降糖药使用方法参考

了解病史。

了解现状：饮食、血糖、急性应激、慢性并发症。第39页,共83页，2024年2月25日，星期天了解病史

诊断不明的一律不盲目用药。

有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒。

第40页,共83页，2024年2月25日，星期天

有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒.

妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。了解病史第41页,共83页，2024年2月25日，星期天

了解现状

年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵。

体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸类药。

第42页,共83页，2024年2月25日，星期天

急性应激

有感染、糖尿病酮症酸中毒或拟行较大手术者，应采用胰岛素疗法。

第43页,共83页，2024年2月25日，星期天

慢性并发症

⑴糖尿病肾病≥Ⅲ期者（早期肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素，如有困难而且肾功能正常者可试用糖适平、美吡达或D860。⑵眼底病变≥Ⅲ期者（软性渗出），宜采用胰岛素治疗。

第44页,共83页，2024年2月25日，星期天糖尿病胰岛素治疗第45页,共83页，2024年2月25日，星期天胰岛素与糖尿病与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切。1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。2型糖尿病：相对缺乏＋机体敏感性下降，需补充。是治疗糖尿病最为有效的方法之一。

第46页,共83页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相对的细胞功能患糖尿病的年数第47页,共83页，2024年2月25日，星期天

国外专家的评价国外：“一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高”。目前西方发达国家：40～50％，而我国则仅为10％左右。

第48页,共83页，2024年2月25日，星期天

胰岛素发展史

1921年Banting和Best首次用于临床，证实其降血糖作用。1965年我国上海生化所首次人工合成，为人工合成的第一个蛋白质。

1989年基因工程生产的胰岛素问世。

第49页,共83页，2024年2月25日，星期天

胰岛素的生物化学B细胞分泌的蛋白激素。51个α氨基酸,约6000。A(21肽)、B(30肽)双链，3个二硫键。酸性蛋白，酸、中性条件下稳定。第50页,共83页，2024年2月25日，星期天胰岛素研发进步的趋势第51页,共83页，2024年2月25日，星期天按结构分类──────────────────品名A8A9A10B30──────────────────人胰岛素 苏丝异亮苏猪胰岛素苏丝异亮丙马胰岛素苏甘异亮丙牛胰岛素丙丝缬丙羊胰岛素丙甘缬丙──────────────────第52页,共83页，2024年2月25日，星期天

胰岛素品种按速度：短、中、预混、长效。按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物第53页,共83页，2024年2月25日，星期天合成量与清除率成人合成量约48U—50U/日。主要在肝、肾清除。清除率：肝:肾:周围组织=6:3:2。第54页,共83页，2024年2月25日，星期天非糖尿病者的胰岛素分泌3020100789101112123456789a.m.p.m.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间第55页,共83页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗：对血糖变化不能作出灵敏分泌反应。第一时相反应减弱、消失。第二时相分泌延缓：－阶段Ⅰ：相对不足；－阶段Ⅱ：绝对不足；－由部分代偿转为失代偿状态。第56页,共83页，2024年2月25日，星期天

胰岛素治疗目的基本正常的代谢水平：空腹血糖：＜7mmol/L。餐后两小时血糖：PBS＜10mmol/L。

HbA1c＜7.0%。防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。第57页,共83页，2024年2月25日，星期天适应症1型糖尿病。口服降糖药失效的2型糖尿病，尤其是消瘦者。有较重的糖尿病急性并发症者或各科急症。有较重的糖尿病慢性并发症者。糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。第58页,共83页，2024年2月25日，星期天短效类

不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用，高峰1～3小时，持续5～7小时。

普通胰岛素（RI）：猪胰岛素，单组分人：诺和灵R（NovolinR）

优泌林R（HumulinR）甘舒霖R

胰岛素类似物：诺和锐、28-29变序（LYSPRO），作用快，注射后即可进餐。第59页,共83页，2024年2月25日，星期天中效类

含鱼精蛋白，皮下用，可单独或与短效类合用，各自发挥作用高峰6～12小时，持续18～24小时。第60页,共83页，2024年2月25日，星期天诺和灵N、优泌林N及甘舒霖N。

预混胰岛素：不同比例的R＋N

如诺和灵R30＝30%R+70%N。

优泌林70/30＝30%R+70%N。

甘舒霖30R＝30%R+70%N。

中效类第61页,共83页，2024年2月25日，星期天长效类

皮下用，必须与短效合用，高峰10～16小时，持续28～36小时,产品名鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）。第62页,共83页，2024年2月25日，星期天

影响用量因素（一）

年龄：随年龄而增加，青春期用量大。年龄(岁)U/kg/日U/日≤2＜0.52～103～120.7～1.08～3013～180.9～2.028～60≥181.040第63页,共83页，2024年2月25日，星期天

饮食及活动量：热量高、运动量小则用量大。病程长短：1型糖尿病病程很长者用量减少，低体重＋肾病。糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生重要场所。晚期肾病患者则血糖波动很大，易发生胰岛素低血糖和/或胰岛素抵抗。

影响用量因素（二）第64页,共83页，2024年2月25日，星期天

应激：感染发热时，胰岛素需要量增加体温＞37.5℃时，增加25%/1℃。月经期：血糖波动大，用量常增。妊娠中用量渐增，常增加50～100％。分娩后用量常剧减，以后渐增。

影响用量因素（三）第65页,共83页，2024年2月25日，星期天激素与药物增加：升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素。口服避孕药。噻嗪类利尿药。降低：酒精、水杨酸制剂。口服降糖药等。第66页,共83页，2024年2月25日，星期天

初剂量的选择（一）量宜小，以后根据临床调整，直至满意。

1型：每日3～4次短效为宜，可迅速见效，便于调整，不易发生低血糖症，血糖稳定后再减少注射次数或加用中、长效。剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次则睡前量最小，可用中、长效。第67页,共83页，2024年2月25日，星期天

2型：根据血糖、并发症情况而定。可一次或两次注射，每次8～12U短效、中效或预混，空腹血糖高晚间注射，餐后血糖高早餐前注射，亦可同1型。

初剂量选择方法（二）第68页,共83页，2024年2月25日，星期天

经验法：将日总剂量除以3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）。

初剂量选择方法（3）第69页,共83页，2024年2月25日，星期天胰岛素注射模式

早午晚睡前R R R NR R R＋N R＋N （R＋N）R R R＋PR＋P R＋P第70页,共83页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病改换口服降糖药指征应激消失，血糖满意。全日胰岛素总量已减少到30u以下。空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L。第71页,共83页，2024年2月25日，星期天注射时间的调整短效者一般在餐前15～30分钟注射。中效如单独使用，应在餐前30～60

分注射。对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素注射应早，最好不晚于早6：30。第72页,共83页，2024年2月25日，星期天

胰岛素治疗的副作用过敏。胰岛素浮肿。皮下脂肪萎缩。低血糖症。胰岛素抗药性。肥胖等。第73页,共83页，202