Maresin-1 对脓毒症器官保护作用的研究进展

Maresin-1(MaR-1)是一种新近发现的内源性特异性促炎症消退介质，可在脓毒就MaR-1参与脓毒症炎症调控的机制及其器官保护作用的相关研究进展进行综【关键词】Maresin-1;脓毒症；脓毒症相关性器官损伤；过度炎症反应[1]。据报道，我国约20.6%的患者因脓毒症入住重症监护病房(intensivecareunit,ICU),其90d住院病死率可达35.5%[2]。过度炎症反应是脓生时，病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,P能损伤是阻止脓毒症进展、改善脓毒症预后的关键[3]。目前临床上主要以连者感染和循环不稳定的发生风险[4-5];激素可能会引起免疫抑制及股骨头坏死等并发症[6]。因此，寻找内源性或外源性的炎症反应调控介质具有重要的参与机体炎症消退的主动精细调控[7],具有强大的抗炎、促炎症消退、器官2009年Serhan等[8]在小鼠腹膜炎消退过程中渗出液内发现，巨噬细胞通过12-脂氧合酶(lipoxygenase-12,LOX-12)催化w-3多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA)的第14位碳原子氧合产生14-氢过氧-二十二碳六烯酸(14-hydroperoxy-docosahexaenoicacid,14S-HpDHA),然后14S-HpDHA被LOX-12转化为13,14-环氧-MaR,该[9]于2014年报道，MaR-1也可由血小板与中性粒细胞共同作用产生，血小板中的LOX-12催化DHA形成13S,14S-环氧-MaR,再经中性粒细胞水解转化为MaR-1。此外，Colas等[10]认为嗜酸粒细胞也可能产生MaR-1,因为得名[11]。Maresin家族具有强大的抗炎、促炎症消退、器官保护及促组织再生的生物活性效应[12]。MaR-1是Maresin家族的首个成员，也是目前研究最亮氨酸重复序列的G蛋白耦联受体6(leucine-richrepeat-containingGprotein-coupledreceptor6,LGR6)、维甲酸相关孤儿受体α(retinoicacidrelatedorphanreceptora,RORa)和白细胞三烯B4受体1(leu receptor,ALX)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisomeproli基(Gproteinasubunit,GaS)-环磷酸腺苷(cy进LOX-12转录生成、竞争性抑制白细胞三烯B4(leukotrieneBLT1结合、磷酸化磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/可能成为治疗脓毒症的有效靶点(图1)。焦亡1protein-coupledreceptor,GPCR),在中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细同时通过耦联GaS蛋白激活cAMP,进而磷酸化巨噬细胞内的p38丝裂素活化蛋件结合蛋白(cAMPresponseelement胞/单核细胞内的细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated调节适应性免疫[14-15]。2.1.2RORα:RORa是一种多功能核受体转录因子，参与巨噬细胞、T细胞、2型固有淋巴细胞(type2innatelymphoidcell,ILC2)等免疫细胞发育和脂质代谢调控，是代谢和炎症信号通路的连接节点[16]。MaR-1可胞向M2型极化，同时诱导LOX-12转录生成，继而合成MaR-1,从而形成正反馈通路[17]。的激活，从而发挥抗炎作用[10]。BLT1在许多类型细胞中均有表达，包括几症。因此，阻断LTB4-BLT1轴可能是MaR-1抑制脓毒症过度炎症反应、缓解器官(reactiveoxygenspecies,ROS)通路过ALX/PI3K/神经前体细胞表达发育下调样基因4(neuralprecursorcell-expresseddevelopmentallydown-regulatedgene4-like,NEDD4L)通路上调肺泡上皮钠通道(epithelialsodiumchannel,ENaC)和钠减轻脓毒症小鼠肺水肿，而该保护作用可被ALX拮抗剂阻断[19-20]。因此，A用[21]。巨噬细胞存在经典激活的巨噬细胞(M1型)和选择性激活的巨噬细胞(M2型)两种表型，其中M1型巨噬细胞是宿主消灭病原体的主要效应细胞， [22]。脓毒症发生后，机体各条信号通路激活，促使巨噬细胞M1型极化，产控制脓毒症的进展。感染发生时机体反馈性合成分泌内源性MaR-1,MaR-1一方面激活RORα及PPAR-γ等受体通路刺激巨噬细胞向M2型极化[17,23-24],噬细胞的吞噬作用和胞葬作用，加强微生物清除，抑制巨噬细胞焦亡[14,25]。蛋白水解酶和抗菌肽等炎症介质，从而触发炎症级联反应[26-27]。因此，减少中性粒细胞过度趋化浸润是抑制“炎症风暴”的有效手段。Chiang等[14]化性降低20%～35%,并显著减少酵母聚糖所致腹膜炎小鼠腹腔积液中的中性粒细胞数量(70%)。Gong等[28-29]的研究显示，MaR-1可抑制趋化因子生灌洗液中多形核中性粒细胞聚集。唐青[30]研究发现，MaR-1能够抑制烟曲霉菌刺激巨噬细胞后趋化因子CXCL-1的产生，减轻小鼠烟曲霉菌性角膜炎的炎症kB,NF-kB)、沉默信息调节因子2相关酶1(silentmatingtypeinfor化，显著降低IL-6、肿瘤坏死因子-a(tumournecrosisfactor-a,TNF-毒症小鼠过度炎症反应及器官损伤[19,31-33]。胞，包括效应性T细胞(effectorTcell,Teff)、调节性T细胞(regula可以抑制过度炎症反应，防止脓毒症早期过度免疫反应导致的组织损伤[34]。g细胞平衡，增强Treg细胞负向调节功能，抑制2型免疫反应，促进相关抗炎因子释放，上调宿主抗病毒能力，从而在脓毒症早期发挥器官保护作用[15,33.1MaR-1与脓毒症相关性急性肺损伤(acutelunginjury,ALI):肺水清除障碍等[36]。有研究表明，MaR-1可以通过抑制促炎因子释放、减少从而减轻脓毒症相关性ALI。Gong等[28-29]发现，MaR-1可通过减少促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)和趋化因子(角化细胞趋化因子(keratinocytechemotactic,KC)、单核细胞趋化蛋白-5(monocytechemoattryproteins,MIP-1α、MIP-1γ))生成，抑制中性粒细胞细胞间黏附分子-ofdifferentiation24,CD24)、P选择素及抗凋亡蛋白(髓样细胞白血病-1(myeloidcellle11lymphoma-associatedprotein-2,Bcl-2))表达，促进中性粒细胞凋亡及抗炎因子IL-10产生，降低肺组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活PS)介导的PPAR-γ受体抑制，促进巨噬细胞M2型极化及抗炎因子IL-10和转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)改善ALI。Xia等[35]研究发现，MaR-1可激活信号转导与转录激活因子3(sYt和STAT5/叉头状转录因子p3(forkheadboxprotein3,Foxp3)信号g细胞的抑制功能，抑制2型固有免疫反应，上调宿主抗病毒基因清除病原体，从而改善呼吸道合胞病毒诱导的肺部炎症反应[15]。同时，MaR-1可通过上调体内外闭合小带蛋白-1(zonulaoccluden-1,Z0-1)和封闭蛋白-1(claudin-1)等紧密连接蛋白表达，维持肺内皮细胞-毛细血管屏障完整性减少肺度及活性，增加肺泡液清除率，从而改善脓毒症小鼠肺水肿[20,37]。可见，性ALI的有效药物。3.2MaR-1与脓毒症相关性脑病：脓毒症相关性脑病是脓长期认知功能障碍和局灶性神经功能缺损相关[38]。Li等[39]研究发现，Maudin-5和ZO-1降解，基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)表达上调，血脑屏障超微结构破坏和渗漏，少突胶质细胞失活，小胶质细胞和星形胶质细胞活化，从而改善脓毒症大鼠认知功能障碍。Shi等[40]NOD样受体蛋白3(NOD-likereceptorprotein3,NLRP3)表达及小胶质细-1可通过促进神经炎症消退、维持血脑屏障完整性、抑制小胶质细胞激活等多3.3MaR-1与脓毒症相关性急性肾损伤(acute肾脏是脓毒症最易受累器官之一，我国ICU中约39.5%～53.5%的脓毒症患者发生AKI[41],脓毒症相关性AKI可使脓毒症患者院内死亡风险增加6～8倍，存活者进展为慢性肾脏病(chronickid加，目前尚无特异性治疗策略[42]。研究显示，MaR-1可通过抑制还原型辅酶强SOD活性，从而抑制肾脏炎症反应、氧化应激及保护线粒体功能[31,33]。同时，MaR-1可下调肾小管细胞内凋亡蛋白Bcl-2相关X基因(Bcl-2associatedXproteingene,Bax)和裂解凋亡蛋白酶天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(cleavedcaspase-3)表达、上调Bcl-2表达，从而抑制肾小管上皮细胞凋亡，减少细菌负荷，显著减轻小鼠脓毒症相关性AKI,提高7d存活率[33]。心肌损伤也具有保护作用，但目前研究相对较少，具体机制尚不明确。Yang等因子2(nuclearfactorE2-relatedfactor2,Nrf2)/血红素氧合酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidas诱导的急性肝损伤。Li等[44]的研究也显示，MaR-1可通过激活Nrf2/HO-1信号通路，促进巨噬细胞M2型极化，改善心肌炎症反应，减轻氧化应激，显著4未来与展望症介质(如LBT4)和促炎症消退介质产生的关键调控酶，已被证实参与心血管、游代谢机制或是饮食干预提供特定的脂肪酸底物都有可能影响脓毒症患者的预后[45]。Tejera等[46]发现，血浆MaR-1含量与急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)患者的机械通气时间和ICU住aR-1作为内源性的特异性促炎症消退介质，随脓毒症炎症反应的发生呈负反馈macrophagemediatorswithpotentantiinflammatoryandproreso0.1084/jem.20081880.oryproresolvingmediatorswiththerapprogressionofnonal57.DOI:10.1016/j.phrs.2020.104857.mitochondrialdysfunctionthroughtheALX/cAMP/ROSpathwayinodiumchannelNa,K-3760/321761-20220307-00639.121430-20191021-00[27]李梅.外周血细胞形态学在血常规检验中的应用价值分析[opolysaccharideinducedneutrophilsurvivaland[30]唐青.促炎症消退脂质Maresin1在小鼠真菌性角膜炎中的作用和机制研660.DOI:10.3389/fpharatoryresponseinprimaryperipheralbloodmononuclearcells