类风湿关节炎患者的完全临床缓解之路

类风湿关节炎患者的完全临床缓解之路四川大学华西医院风湿病免疫科刘毅RA病情进展的一般规律炎症影像学致残疾病病程(年)早期051015202530©ACR中期晚期KirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.严重程度

(任意单位)60%-90%患者病程呈进展性获得RA缓解的最佳规范路径早期诊断早期强化治疗达标控制(Treat-to-target)生物制剂应用≥1swollenjointBetterexplainedby

anotherdiseaseTypicalRAerosionon

conventionalradiographAPPLYClassificationCriteria

forRAClassifyasRANotcurrently

classifiableasRANotcurrently

classifiableasRAYesYesYesNoNoNoRA的鉴别诊断思路JointInvolvement(0-5)1med-lgjoint01-3smljoints24-10smljoints3>10,includingsmljoints5Serology(0-3)NeitherRForACPApositive0Atleastonetestlowpositivetitre2Atleastonetesthighpositivetitre3DurationofSynovitis(0-1)<6weeks0≥6weeks1AcutePhaseReactants(0-1)NeitherCRPorESRabnormal0AbnormalCRPorabnormalESR1Score≥6indicates‘definiteRA’RA新的分类标准如何早期诊断RA症状特征血清学——抗CCP,RF影像学——关节骨质破坏的早期识别普通X线——首次就诊时80%完全正常MRI——首次就诊时>80%发现异常

可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿

高分辨率超声——对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍

能检测滑膜炎和骨侵蚀

能鉴别滑膜增厚与积液

鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚PDUS检测血流早期诊断的重点-快速进展型RA临床证据亚临床证据发病年龄早X线片或MRI上的侵蚀表现（vdH评分≥2.6）6个月内两次DMARDs治疗无效CRP水平升高（≥0.6mg/dl）肿胀关节≥3个ESR增快（28mm/h）DAS28评分高（≥4.02）HAQ原始评分>4多种生物学标志物/临床指标可用于日常临床实践，帮助预测或确定哪些患者的病情正快速进展或快速进展的可能性最大，这些指标参考下表P.Emery,etal.Rheumatology2008;47(4):392-398.RA治疗理念的演变金字塔方案上台阶方案下台阶方案联合治疗方案TightControl（治疗理念）活动性RA缓解持续缓解持续低活动度疾病低活动度如病情加重则调整治疗根据疾病活动度调整治疗主要目标每3～6个月评估病情活动度每1～3个月应用疾病活动度评估方法评估病情根据疾病活动度调整治疗如病情加重则调整治疗替代目标RA达标治疗的流程A风湿科医生主导的治疗方案B最优的治疗效果同时是医生和患者充分沟通的结果C治疗费用和患者劳动能力下降的代价很昂贵医生在治疗RA时应同时兼顾达标治疗的基本原则推荐建议证据水平推荐级别1RA一经诊断应使用传统DMARD治疗1aA2RA治疗目标：尽可能在较短时间内达到临床缓解或低活动度如未能达标，应每1-3月随诊一次，及时调整方案1bA3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选药物1aA4如MTX禁忌或不耐受，其他可以作为DMARD首选药物1aA5未使用过DMARD的患者，无论是否合用激素，可以考虑单药应用1a-A6糖皮质激素（逐渐加量）可与其他DMARD联合短期应用于初始阶段1a-A7如最初DMARD方案未达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂，当无预后不良因素，可调整为其他DMARD5D8对MTX或其他DMARD疗效不佳的患者应加用生物制剂1bA

目前经验首选TNF拮抗剂，并与MTX联合使用4CAnnRheumDis2010;69:964-975推荐建议证据水平推荐级别当一种TNF拮抗剂治疗无效时，可选用另一种TNF拮抗剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗1bA10难治性RA患者对生物制剂或传统DMARD有禁忌者可选择AZA、

CsA、CTX等药物治疗，单用或联合1aB尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于RA患者都应当采用早期强效的药物治疗策略1bB12如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用激

素，其次减量生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARD联合使用时3bB如果病情持续缓解，医生可与患者商量，谨慎调整，减量MTX

或其他传统DMARD4C14有预后不良因素的且未应用过MTX的患者，应考虑MTX和生物制剂联用2bC15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进展性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性因素3bCRA患者的缓解之路多数持久临床缓解的患者

放射学进展缓慢191例活动性早期RA(<1年)入组时间：1993.3～1994.10用MTX、SSZ或联合治疗第3、5年各随访一次临床缓解：DAS44<1.6持久缓解：随访第3、5年均为临床缓解30例(22.4%)获得持久缓解，非缓解组有104例(77.6%)缓解组与非缓解组的基线SHS无差异CohenG,etal.AnnRheumDis.2007;66:358-63.SHS：vander

Heijde改良SHARP评分*：P<.05vs

基线**:P<.05vs

缓解组不同疗效评估的缓解定义DASDAS28SDAICDAIRAPID患者自测功能

患者自测疼痛

患者全面评估

医生全面评估

压痛关节计数

肿胀关节计数

ESR或CRP

缓解<1.6<2.4≤3.3≤2.8≤3病情活动度评估方法

疾病活动度的分度指

标评分范围低中高28关节疾病活动度评分(DAS28)0-9.4<3.2≥3.2且≤5.1>5.1简化疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26临床疾病活动度指标(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活动度指标(RADAI)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9患者活动评分(PAS或PASII)0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常规患者评估指标数据(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12ACR和FDA定义的缓解标准

迄今只有FDA缓解标准纳入了影像学美国FDA指南中的定义

[2]缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月ACR2002年RA治疗指南中指出,RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999.http:///cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的临床缓解标准（1981年）[1]无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项ACR&EULAR初步确定

适用于临床试验的RA缓解标准选择以下两种中的一种第一种(布尔式定义),下列4项评分均≤1：压痛关节数≤1肿胀关节数≤1CRP（mg/dL）≤1患者总体评分（VAS,10cm尺）≤1第二种：SDAI≤3.3FelsonDT,etal.AnnRheumDis.2011;70:404-413.达标治疗建议对临床缓解的定义没有明显炎症活动的症状和体征临床缓解的标准不应包含残留疾病活动度对于一些病程较长的患者,有些残存的关节压痛,或单个关节的肿胀,仍可视作达到了缓解状态CRP升高反映了炎症活动,应予以重视传统DMARDsMTX-治疗RA的基石Cornerstone或AnchorLEF-文献渐多；角色在提升SSZHCQCyA;AZA;CTX;MMF-难治性/肺等关节外累及的RAD-PA很少使用金制剂较少，国内个别医院中药-雷公藤多甙、白芍生物制剂三种TNF-α抑制剂获准用于RA：英夫利西，依那西普和阿达木单抗，三种抗TNF-α制剂与MTX联用时，均能改善RA患者的症状和体征，阻止影像学破坏RA达标控制后如何维持疾病持续缓解是重要的临床问题在用传统DMARDs治疗RA时代，当患者达到临床缓解，减少或停用药物在有生物制剂时，患者更易达到临床缓解，那么是否可以停用联合治疗中的生物制剂长期使用生物制剂的经济负担长期使用的潜在风险COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制EULAR2012提出的新概念一部分患者在经过积极治疗后，可以达到：全面抑制关节炎症预防及减慢关节破坏最大程度保留关节功能RA的全面控制即是要达到患者：临床炎症影像学功能水平全面抑制RA患者的严密控制(TIGHTCONTROL)全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetTIGHTCONTROL

RA疾病的严密控制：关键词全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetRA的全面控制包括以下方面：临床指标：达到低疾病活动度或临床缓解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）影像学指标：关节破坏无进展（ΔmTSS≤0.5）功能指标：保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制RA的自然病程:

关节及功能破坏的进展KirwanJR.JRheumatol.

2001;28:881-886051015202530功能丧失关节破坏疾病活动度RA病程（年）严重度–––28小结目前治疗条件下，许多RA患者经过积极治疗可以达到疾病的全面控制（CDC）长病程RA，传统DMARDs疗效不佳的患者中约1/5患者经过生物制剂的治疗可达到CDC早期RA，未经传统DMARDs治疗患者中约1/3经过生物制剂治疗可达到CDCTIGHTCONTROL

RA疾病的严密控制：关键词全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetIMAGINGREMISSION

怎样更好地定义放射学缓解？ACR-EULAR2011对于缓解的定义BooleanSJC,TJC,PtGA,CRP均≤1指标标准SDAI≤3.3

Boolean

SJC,TJC,PtGA,CRP均≤1

指标标准

CDAI≤2.8适用于临床研究适用于临床实践Felsonetal.AnnRheumDis2011;63(3):573-586关于缓解的全面了解：

疑问与解答经DMARDs治疗达到缓解的患者是否还存在亚临床滑膜炎？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2006是否亚临床滑膜炎可导致关节破坏进展？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2008临床指标是否可以预测影像学指标？否

Saleemetal.AnnRheumDis2011TNF拮抗剂治疗后何时可以达到滑膜炎的全面抑制？滑膜炎的全面抑制晚于临床缓解Wakefieldetal.Arthritis&Rheum2007关于缓解的定义临床缓解（ClinicalRemission，CR）：ACR/EULAR定义的复合标准影像学缓解（ImagingRemission，IR）：在更为敏感的影像学监测上无滑膜炎表现真实缓解（TrueRemission）：

患者达到检测不到活动性疾病，同时无影像学进展的状态是否影像学缓解更接近真实缓解的状态？DMARDs治疗达到缓解的RA患者中

疾病复发的预测指标p=0.499p=0.616p=0.014基线特征复发患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]PD+临床缓解作为监测手段

减小患者复发可能性SDAIDAS28ACR/EULARACR复发患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]小结临床缓解标准无法很好地预测患者