糖尿病肾病诊治

关于糖尿病肾病诊治糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高概述第2页,共66页，2024年2月25日，星期天发病机制多个系统的不同基因多态性持续性高糖肾脏血流动力学改变细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质产氧化应激:OxidativeStress第3页,共66页，2024年2月25日，星期天高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷糖尿病肾病的发病机理第4页,共66页，2024年2月25日，星期天I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率

基线时蛋白尿>500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl第5页,共66页，2024年2月25日，星期天6终末期肾脏病累计率(%)05101520253002468101214161820诊断为蛋白尿后的年数2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况Humphreyetal.AnnIntMed1989;111:788-796.第6页,共66页，2024年2月25日，星期天诊断需综合分析，全面评价，主要包括：临床病理免疫病理分析并发症第7页,共66页，2024年2月25日，星期天临床诊断晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的Ⅱ型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。第8页,共66页，2024年2月25日，星期天DM病史数年（常在6～10年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30～300mg/24h）24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意义相当于AER，敏感性90％，特异性84％，阈值：男性2.5mg/mmol；女性3.5mg/mmol

早期糖尿病肾病的诊断第9页,共66页，2024年2月25日，星期天T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80％确诊T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断肾影缩小相对出现晚高血压难控制且对盐特别敏感贫血出现较早

第10页,共66页，2024年2月25日，星期天DN鉴别诊断肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白第11页,共66页，2024年2月25日，星期天DN鉴别诊断

DN合并肾脏病变，可能是DN或NDRD

NDRD（肾活检证实）比例10～85％，平均20～30％（T1DM5％；T2DM30％）病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉样肾病）等也可见第12页,共66页，2024年2月25日，星期天DN鉴别诊断

NDRD临床表现

明显血尿及管型，病史＜10年突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者病史＜10年，出现肾脏病变而无视网膜病变血清Ⅳ型胶原水平增高不明显第13页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病肾活检指征病史小于5年无视网膜或周围神经病变第14页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病伴微量白蛋白尿正常或接近正常41%（其中59%无视网膜病变）间质病变33%典型糖尿病肾病26%53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）第15页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变糖尿病肾病69%非糖尿病肾病（肾炎）13%肾小球正常18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）第16页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变典型糖尿病肾病22%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病28%非糖尿病肾病49%76例肾活检结果

(NephrolDialTransplant2001,16(S6):S86)第17页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病伴肾病综合征糖尿病肾病（Scr148-526umol/L）28%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病50%

（IgA肾病、紫癜肾）非糖尿病肾病22%

（膜性肾病、微小病变各2例）18例肾活检结果（资料来源同上）第18页,共66页，2024年2月25日，星期天电镜：早期诊断DN的主要手段基底膜增厚系膜基质增多足突融合无电子致密物沉积第19页,共66页，2024年2月25日，星期天免疫荧光常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分有无白蛋白同时沉积是鉴别要点

第20页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病肾病发生发展的危险因素高血压蛋白尿肥胖HbAIc高脂血症吸烟基因多态性第21页,共66页，2024年2月25日，星期天高血压1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。自主神经病变，24h内血压变动较大降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。第22页,共66页，2024年2月25日，星期天血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压第23页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病高血压

高血压的II型糖尿病病人

15.1MpatientsCardioMonitorData1999in7countriesUS,UK,France,Germany,Italy,Spain,&Japan高血压病人95.6Mpatients

II型糖尿病病人17.7Mpatients第24页,共66页，2024年2月25日，星期天蛋白尿蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究）伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651）控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702）降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）第25页,共66页，2024年2月25日，星期天激活NFKBRANTES粘附因子细胞因子炎症因子MCP-1激活ET血流动力学障碍缺血肾脏损害功能减退进展加速其他：转铁蛋白——氧化应激LDLoxLDL—动脉硬化NH3—C5-9b—肾脏间质病变蛋白尿第26页,共66页，2024年2月25日，星期天肥胖

肥胖病人伴有继发性FSGS，其中50%发展至ESRD。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。

Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.1±3%，尿蛋白减少30%，GFR稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。第27页,共66页，2024年2月25日，星期天HbAlc1型糖尿病HbAlc中位数为9.2%

HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率为１.５ml/min/yr在上限者，ＧＦＲ下降率为６.１ml/min/yr２型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015)２型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0％比7.9％可明显降低微血管病的危险性第28页,共66页，2024年2月25日，星期天高脂血症增加周围血管阻力降低心排血量损害内皮细胞功能LDL＞130mg/dl开始治疗，目标值＜100mg/dl1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。第29页,共66页，2024年2月25日，星期天吸烟有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降第30页,共66页，2024年2月25日，星期天ACE基因多态性DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病第31页,共66页，2024年2月25日，星期天预防一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素—如微量白蛋白尿病人三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD第32页,共66页，2024年2月25日，星期天一级预防：控制血压和血糖第33页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病与高血压高血压并糖尿病

心血管病死亡率增加2倍以上高血压死亡者10%患有糖尿病糖尿病患者44%的死因与高血压有关糖尿病并发症35-75%与高血压有关第34页,共66页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病患者高血压的患病率蛋白尿正常(UAE

30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE

300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血压定义为： 血压³140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549第35页,共66页，2024年2月25日，星期天控制血压UKPDS38研究（BMJ1998，317：703）目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人严格控制血压组，BP144/82±14/7mmHgCaptopril25-100mg/d（n=400）或Atenolol50-100mg/d（n=358）非严格控制血压组BP154/87±16/7mmHg（P＜0.0001）不用ACEI或β-B（n=390）结果：严格组6年后UAE≥50mg/L为20.3%

非严格组为28.5%（P=0.0085）发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009）发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061）

ACEI与β-B无差别第36页,共66页，2024年2月25日，星期天控制血压目标血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍血压超过130/85mmHg开始使用降压药（JointNationalCommittee,JNC提出）根据24h尿蛋白结果

>1g者125/75mmHgMABP92mmHg≤1g者130/80mmHgMABP97mmHg

（MDRD提出)第37页,共66页，2024年2月25日，星期天目标血压越低，肾功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果第38页,共66页，2024年2月25日，星期天控制血糖第39页,共66页，2024年2月25日，星期天确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果

病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍

(仅肥胖病人)的治疗

5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年设计英国前瞻性糖尿病研究

TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)目的病人第40页,共66页，2024年2月25日，星期天英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)微白蛋白尿发生率下降33%临床蛋白尿发生率下降56%微血管并发症下降35%第41页,共66页，2024年2月25日，星期天UKPDS后续研究结果Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍第42页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病预防计划（DPP)

二甲双胍850mgBid1073例

对照组1082例平均随访2.8年与对照组相比，发生DM危险性下降31%第43页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病控制与并发症的研究(DCCT)目的研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展

的影响设计病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素

(多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化治疗组病人1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年NEnglJMed.1993;329:977-986.第44页,共66页，2024年2月25日，星期天DCCT:强化血糖控制

降低了糖尿病并发症的发生和进展

并发症 危险性下降(%) 可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-745年中临床肾病* 60 38-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N＝1441

HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37第45页,共66页，2024年2月25日，星期天DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低54%。但在一级预防中仍有16%，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明还需要其他措施。第46页,共66页，2024年2月25日，星期天血糖控制的目标值空腹血糖FPG<6mmol/L餐后2h血糖PPG<7.8mmol/L糖化血红蛋白HbA1C<7%，最好达6.5%或以下第47页,共66页，2024年2月25日，星期天HbA1c的目标值（UKPDS结果）

第48页,共66页，2024年2月25日，星期天二级预防第49页,共66页，2024年2月25日，星期天美国糖尿病学会推荐

糖尿病治疗标准伴有白蛋白尿者，选用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，无论有无高血压，首选ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB对一类药物不能耐受时，可换另一类药物第50页,共66页，2024年2月25日，星期天控制蛋白尿对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACEI随访一年进行荟萃分析表明：与安慰剂组相比，进展至白蛋白尿的危险性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（AnnInternMed2001，134：370）。血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12%发展至白蛋白尿，安慰剂组为42%。治疗后2年UAE比安慰剂组低50%，蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍。ACEI的作用持久（8年），且可使GFR维持正常。ACEI+ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药。第51页,共66页，2024年2月25日，星期天对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB。4年后二者的效果相同。第52页,共66页，2024年2月25日，星期天ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展第53页,共66页，2024年2月25日，星期天AⅡAT1RTGF-β1细胞外基质成份↑mRNA金属蛋白酶↓金属蛋白酶抑制剂↑胶原降解↓胶原沉积细胞外基质↑AⅡ导致肾小球硬化的非血流动力学机制第54页,共66页，2024年2月25日，星期天TGF-β上皮细胞凋亡上皮细胞向系膜细胞移形足突细胞凋亡肾小管退变成纤维细胞活化系膜细胞活化内皮细胞凋亡足突细胞缺失肾小管萎缩内皮细胞存活↓间质基质↑系膜基质↑内皮细胞存活↓肾小球毛细血管丛粘连小管周围毛细血管丧失肾小球毛细血管丧失小管间质纤维化肾单位丧失肾小球硬化肾单位进行性丧失过程中TGF-β介导的特异性细胞病理机制第55页,共66页，2024年2月25日，星期天控制血糖严格控制血糖在短期内未看到明显效果，但UKPDS研究随访15年，以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点，显示有明显效果。第56页,共66页，2024年2月25日，星期天三级预防低蛋白饮食低蛋白饮食（＜0.8g/kg/d）可明显降低尿蛋白的排泄率，延缓肾衰进展，OR0.56（95%CI，0.40-0.77）第57页,共66页，20