缺血神经保护

关于缺血神经保护内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第2页,共67页，2024年2月25日，星期天内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第3页,共67页，2024年2月25日，星期天急性缺血性卒中—局部缺血BloodflowtobraininterruptedCentralregionoftissueinfarctsrapidly—coreInfarctextendstoischemicregionaroundcore—ischemicpenumbraProcessesofcellularinjury/deathverydifferentinthese2regionsTxobjectives—limitinfarctgrowth—protectagainstpenumbraldestruction“neuroprotection”第4页,共67页，2024年2月25日，星期天第5页,共67页，2024年2月25日，星期天缺血核心和半暗带第6页,共67页，2024年2月25日，星期天PenumbraInfarction缺血性卒中的病理生理第7页,共67页，2024年2月25日，星期天第8页,共67页，2024年2月25日，星期天第9页,共67页，2024年2月25日，星期天第10页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护和神经恢复神经保护Neuroprotection神经恢复Neurorestoration靶向缺血半暗带全部有功能的组织时间窗0-24小时，或许更长24小时以后，数周？数月？目的控制分子事件调节功能组织的活动第11页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护剂的作用有神经保护缺血损害减轻无神经保护永久缺血性损害Reference:

1.FisherM.Theischemicpenumbra:identification,evolutionandtreatmentconcepts.

CerebrovascDis.2004;17(suppl1):1-6.第12页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护市场第13页,共67页，2024年2月25日，星期天缺血细胞死亡的机制第14页,共67页，2024年2月25日，星期天第15页,共67页，2024年2月25日，星期天第16页,共67页，2024年2月25日，星期天第17页,共67页，2024年2月25日，星期天第18页,共67页，2024年2月25日，星期天内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第19页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护应用的范围神经外科心脏外科Beatingheart心脏骤停颈动脉治疗创伤卒中（缺血性和出血性）第20页,共67页，2024年2月25日，星期天潜在治疗缩短缺血时间减少细胞内钙离子浓度减少细胞内钠离子浓度阻断谷氨酸作用Blockeffectsofglutamate抑制自由基Trapfreeradicals抑制PARP活性阻断caspase活性阻断白细胞黏附改变细胞膜流动性降低组织温度第21页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效临床试验无效卒中神经保护治疗是否是基础科学工作者编织的梦？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?第22页,共67页，2024年2月25日，星期天缺血神经保护剂：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool第23页,共67页，2024年2月25日，星期天

Ubiquitin-ProteasomeComplex第24页,共67页，2024年2月25日，星期天Ubiquitin-ProteasomeComplex第25页,共67页，2024年2月25日，星期天Ubiquitin-ProteasomeComplex第26页,共67页，2024年2月25日，星期天Huetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DG第27页,共67页，2024年2月25日，星期天第28页,共67页，2024年2月25日，星期天第29页,共67页，2024年2月25日，星期天血管保护治疗第30页,共67页，2024年2月25日，星期天SynthesisandScreening 10,000Pre-clinicaldevelopmentappraisal 6,000PhaseI 50Sub-acutetoxicity 20PhaseIIA(PoC) 15Chronictoxicity 10ClinicalPhaseII 5Carcinogenicity 3PLA 1Market 1PostMarket ? ProbabilityofSuccess=1in10,000COSTPERCOMPOUND$US1BNNewdiscoverycompounds第31页,共67页，2024年2月25日，星期天内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第32页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位尚不清楚确切疗程临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据行为学临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性预后测量方法比实际疗效更重要用小规模试验回答大规模试验要回答的问题

第33页,共67页，2024年2月25日，星期天内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第34页,共67页，2024年2月25日，星期天OxygenMetabolismO2RBCHb-O2CellsMitochondriae-transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2MembraneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn第35页,共67页，2024年2月25日，星期天第36页,共67页，2024年2月25日，星期天第37页,共67页，2024年2月25日，星期天第38页,共67页，2024年2月25日，星期天自由基损伤线粒体References:

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ofcytochromecandcaspase-3immunoreactivitiesandTUNELstainingafterpermanent

middlecerebralarteryocclusioninrats.NeurolRes.2000;22(2):223-8.第39页,共67页，2024年2月25日，星期天缺血/再灌注使自由基产生增加神经细胞胶质细胞内皮细胞Stroke.2004;35:1449-1453第40页,共67页，2024年2月25日，星期天NXY-059

Disodium4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxideTrapsfreeradicalsMeetsSTAIRcriteriaforneuroprotectantefficacyinrodentandprimateinbothtransientandpermanentmodesofacuteischaemicstrokereducesinfarctsizeandpreservesbrainfunctionWelltoleratedinhumanstargetplasmaconcentrationof260μMexceedseffectivelevelsinanimalmodels第41页,共67页，2024年2月25日，星期天第42页,共67页，2024年2月25日，星期天SAINTIoutcomes1.20(1.01-1.42)第43页,共67页，2024年2月25日，星期天mRS第44页,共67页，2024年2月25日，星期天SubgroupinteractionswithprimaryendpointnotsignificantTreatment-time p=0.92Treatment-age p=0.62Treatment-severity p=0.72Treatment-alteplase p=0.93Treatment-diabetes p=0.98Treatment-glucose p=0.27etc第45页,共67页，2024年2月25日，星期天Safety:ICHafterthrombolysisAsymptICHSymptICH20.9%P<0.005第46页,共67页，2024年2月25日，星期天SAINT-I结论TheadministrationofNXY-059withinsixhoursaftertheonsetofacuteischemicstrokesignificantlyimprovedtheprimaryoutcome(reduceddisabilityat90days),butitdidnotsignificantlyimproveotheroutcomemeasures,includingneurologicfunctioningasmeasuredbytheNIHSSscore.AdditionalresearchisneededtoconfirmwhetherNXY-059isbeneficialinischemicstroke.第47页,共67页，2024年2月25日，星期天第48页,共67页，2024年2月25日，星期天TreatmentInteractionswithImportantCovariates第49页,共67页，2024年2月25日，星期天PrimaryOutcomeat90DaysAccordingto

theScoreontheModifiedRankinScale第50页,共67页，2024年2月25日，星期天SAINT-IINXY-059isineffectiveforthetreatmentofacuteischemicstrokewithin6hoursaftertheonsetofsymptoms.第51页,共67页，2024年2月25日，星期天国内II期临床结果入组病例229例，实际完成病例213例ESS评分：神经功能缺损评分、有效率在第7天、14天、21天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显；ADL评分：日常生活活动量表评分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显*复旦大学附属华山医院,第二军医大学长征医院,浙江大学医学院第二附属医院,江苏省人民医院南京医科大学附属脑科医院，必存®治疗急性脑梗塞____随机、双盲、叠加、对照、多中心临床试验第52页,共67页，2024年2月25日，星期天依达拉奉组对照组<24hr最终综合改善率73.8％(31/42例)25.6%(10/39例)安全性85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)<72hr最终综合改善率64.8％(81例/125例)32.0％(40例/125例)日本III期临床CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters.三期临床有效!EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9第53页,共67页，2024年2月25日，星期天神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第54页,共67页，2024年2月25日，星期天第55页,共67页，2024年2月25日，星期天KidwellCSetal,AnnNeurol52:698-703,2002Reperfusioninjury?第56页,共67页，2024年2月25日，星期天再灌注增加自由基的产生MMP

活化再灌注DNA氧化损伤自由基炎性细胞活化细胞因子(TNF,IL-1)References:

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permeabilizationoftheinnermembraneofbrainmitochondriaexposedtohypoxia/reoxygenationandlow

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