注射剂灭菌工艺

注射剂灭菌工艺验证

漫谈主讲人：李新成杭州天杭空气质量检测有限公司11精品PPT|借鉴参考第一页，共九十页。灭菌工艺验证的必要性灭菌安全相关的药害事件美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症

中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查2精品PPT|借鉴参考第二页，共九十页。灭菌工艺验证的必要性无菌检验的局限性一：无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态3精品PPT|借鉴参考第三页，共九十页。灭菌工艺验证的必要性无菌检验的局限性二：产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查“通过”率，可以用如下数学公式表示：

P=(1-q)nq：产品污染率

P：无菌检查通过率

n：无菌检查抽样量按照药典规定的２０瓶抽样量，假设该批产品的污染率为１％，则该批产品“通过”无菌检查的概率为８２％4精品PPT|借鉴参考第四页，共九十页。灭菌工艺验证的必要性

我们看一下，当固定污染率为0.1%，抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)20=98.0%检出染菌的概率为2.0%抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)1000=36.7%检出染菌的概率为63.3%抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)3000=4.97%检出染菌的概率为95.03%5精品PPT|借鉴参考第五页，共九十页。灭菌工艺验证的必要性共识－－无菌检查合格不能得出产品无菌的结论

灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系

灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件

灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产6精品PPT|借鉴参考第六页，共九十页。附：无菌产品检测取样的时机和位置无菌灌装产品批开始、结束及重大故障和调整后最多24小时为一批USP<1211>每天灌装的产品应分别做无菌检验最终灭菌产品从灭菌柜中最冷点取样对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验7精品PPT|借鉴参考第七页，共九十页。灭菌工艺验证中的几个常用术语3

1.无菌保证值SAL：

中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一

8精品PPT|借鉴参考第八页，共九十页。42、D值：在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。3、Z值：

降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。4、F值：

在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值以min为单位。

注：参比温度121℃时为F0,170℃时为FH。灭菌工艺验证中的几个常用术语9精品PPT|借鉴参考第九页，共九十页。灭菌工艺验证中的几个常用术语5、过度杀灭法

F0≥12微生物残存概率＜10-66、残存概率法8≤F0＜12微生物残存概率＜10-67、无菌生产工艺

无菌保证一般只能达到10-3水平10精品PPT|借鉴参考第十页，共九十页。灭菌工艺验证中的几个常用术语8灭菌率指在某一温度T(℃)下灭菌lmin所获得的标准灭菌时间L

L＝F0/FT＝D121℃/DT＝10(T－121)/Z9标准灭菌时间系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间F0F0=FT×10(T－121)/Z=ΔtΣ10(T－121)/1011精品PPT|借鉴参考第十一页，共九十页。5欧盟灭菌方法选择的对策

欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法12精品PPT|借鉴参考第十二页，共九十页。6溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟产品是否可以湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10-6采用高压灭菌锅121℃15分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤无菌配药和灌封采用湿热灭菌F0≥8分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否是否13精品PPT|借鉴参考第十三页，共九十页。7非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在160℃干热灭菌120分钟产品是否可以在另外一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL≤10-6采用160℃干热灭菌120分钟是否产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量≥25KGY采用另一种替代时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL≤10-6是否产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）采用最小辐射吸收最小剂量≥25KGY进行辐射灭菌是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用经过验证的辐射剂量灭菌是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合是否14精品PPT|借鉴参考第十四页，共九十页。8决策树越往下，风险越大需要提供的必要证据越多15精品PPT|借鉴参考第十五页，共九十页。10灭菌工艺验证要求验证内容：空载热分布满载热分布热穿透试验微生物挑战试验（残存概率法）灭菌前微生物污染水平----数量和耐热性

----过程控制16精品PPT|借鉴参考第十六页，共九十页。找出冷点多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录个点温度变化曲线，计算各点温差通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点11空载热分布试验17精品PPT|借鉴参考第十七页，共九十页。找出装载方式下的冷点

以空载试验结果为基础更接近实际情况12满载热分布试验18精品PPT|借鉴参考第十八页，共九十页。热穿透试验测定产品实际温度和F0值以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点.重要标准冷点F0－平均F0≤2min1319精品PPT|借鉴参考第十九页，共九十页。

14热穿透试验注意：同品种不同浓度——考察不同浓度对热穿透的影响不同包装规格——进行最大和最小包装规格的试验不同装载量——进行最小和最大装载量的试验不同灭菌温度——进行最高温度条件下的试验20精品PPT|借鉴参考第二十页，共九十页。15

证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物

--生物指示剂

--根据D值计算接种量

--植入芽孢的产品放在冷点部位

--运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查微生物挑战试验21精品PPT|借鉴参考第二十一页，共九十页。以上试验一般应连续进行三次空载、满载热分布试验——考察灭菌设备的特性和状况

热穿透和微生物挑战试验——考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果。22精品PPT|借鉴参考第二十二页，共九十页。灭菌前产品的微生物控制监控的原因①产品灭菌前微生物监控是国际规范的要求：世界卫生组织GMPl992版第17.50款规定，应制定产品灭菌前微生物污染的控制标准，这一标准与所采用(灭菌)方法的有效性及热原污染的风险相关。②注射剂灭菌后的无菌保证值与灭菌前产品的微生物污染程度及污染菌的耐热性有关，对灭菌前微生物污染的状况进行检控是对产品作无菌评价的先决条件。③控制灭菌前微生物污染的程度是控制产品热原污染的重要手段。23精品PPT|借鉴参考第二十三页，共九十页。灭菌前产品的微生物控制监控的标准目前欧洲一些大容量注射剂生产公司采用的标准如下：①每100ml药液中污染菌不得超过100个。②在设定的灭菌程序下，污染菌的耐热性(即D值)不导致灭菌后产品微生物污染的概率大于10－6。24精品PPT|借鉴参考第二十四页，共九十页。灭菌前产品的微生物控制监控方法(1)取样在正常生产过程中，从每批产品灌装开始、中间及结尾各取一瓶灌封好的产品作灭菌前微生物监控检查。应当使用事先灭菌并做好标记的瓶子取样。(2)试验方法①污染水平检查：先用灭菌的5％吐温充分湿润0.45μm滤膜，然后定量过滤药液，将此滤膜移至营养琼脂平板上，在30～35℃培养3～7天，计数。②耐热性检查：另用一张0.45μm滤膜，经灭菌的5％吐温充分湿润后，过滤生物负荷检查所剩余的药液样品。将此滤膜转移入装有无菌的待监测产品的试管中，在沸水浴上煮沸30min，然后在30～35℃下在硫乙醇酸盐肉汤中培养，观察是否有耐热菌生长。

25精品PPT|借鉴参考第二十五页，共九十页。灭菌前产品的微生物控制当污染水平超标准时，应对污染菌进行鉴别，调查污染菌的来源并取相应纠正措施。当耐热性检查发现药液存在耐热菌污染时，应测定污染菌的D值或采用定时沸腾法将它和已知生物指示剂的D值作比较，然后根据灭菌的F0值及污染菌的耐热性对产品无菌作出评价。

如果曝热后样品的检测结果为不长菌，则说明产品中无耐热孢子26精品PPT|借鉴参考第二十六页，共九十页。灭菌器温度均匀度的标准USP24在〈1211〉中规定，干热灭菌器在不低于250℃空载运行时，腔室各点允许的温差范围在±15℃。USP24提到：在121℃下灭菌时，各测温点之间的温差允许在±1℃之内。JB20001－2003中规定：大、小容量注射剂灭菌器的热分布试验中，冷点温度与腔室平均温度之差≤±1℃；热穿透试验中，冷点F0与腔室平均F0之差≤2min.27精品PPT|借鉴参考第二十七页，共九十页。干热灭菌、除热原的标准BP1993年版规定：仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170℃60min。干热除热原必须保证其暴露实际温度和时间相当于250℃30min。

说明：250℃30min除热原效应FH＝900

中国药典2005规定：

160~170℃×

120min;

170~180℃×60min；

250℃×45min（可除热原）

说明：250℃×45min除热原效应FH＝1365。28精品PPT|借鉴参考第二十八页，共九十页。隧道式灭菌干燥机除热原的标准口服液瓶灌装联动线隧道式灭菌干燥机JB20007.3－2004中规定：口服液瓶、抗生素瓶在隧道高温区300℃以上至少5min。除热原效应FH＝1276；安瓿隧道式灭菌干燥机JB20002.3－2004中规定：安瓿在隧道高温区300℃以上至少4min。除热原效应FH＝1021；表冷式隧道干燥机标准：FH＝1365（与药典接规）29精品PPT|借鉴参考第二十九页，共九十页。说明过去，很多人将流通蒸气灭菌法误认为是终端灭菌法。其实流通蒸气灭菌法应以无菌生产工艺（除菌过滤，严格控制与药液接触的设备、器具和环境的微生物污染水平等）为基础，流通蒸气加热只是无菌生产工艺的补充手段，不计算F0，微生物残存概率＜10-3

流通蒸气100℃加热30分钟，相当于F0值0.2430精品PPT|借鉴参考第三十页，共九十页。PPT内容概述注射剂灭菌工艺验证

漫谈。采用最小辐射吸收最小剂量≥25KGY进行辐射灭菌。不同装载量——进行最小和最大装载量的试验。空载、满载热分布试验——考察灭菌。热穿透和微生物挑战试验——考察灭。安瓿隧道式灭菌干燥机JB20002.3－2004中规定：安瓿在隧道高温区300℃以上至少4min。未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证。式中：n――样品总数。q――曝热处理后无菌样品数。式中：tk――阴性分数范围下限（全部样品不长菌所需的最短曝热时间）。d――等差值。式中u――曝热时间。n――所得初验数据的组数。不法商人王桂平伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇出售给齐二药。完达山药业公司云南销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售。附件1：灭菌器验证流程。设备主要特性及安全特性的检查。仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）。A级下连续微粒监测，C级区每周监测。89第三十一页，共九十页。灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题1、湿热灭菌柜腔室内温度上下分层－－排气不彻底；－－疏水阀堵塞。以前，我们在杭州一家药厂的一台老式灭菌柜的验证过程中曾遇到过这个问题。

2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大－－测温探头质量问题；－－测温探头位置（高度）。我们在富阳一家药厂验证时曾遇到过这个问题。32精品PPT|借鉴参考第三十二页，共九十页。灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大－－部分加热管损坏；－－进风、回风的调节问题。在宁波一家药厂验证时曾遇到过这个问题。33精品PPT|借鉴参考第三十三页，共九十页。国内企业灭菌工艺验证常见缺陷无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件仅针对生产线进行验证，未结合产品进行验证设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-634精品PPT|借鉴参考第三十四页，共九十页。国内企业灭菌工艺验证常见缺陷生物指示剂使用不规范国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器－－D值测定仪企业的微生物实验室能力薄弱－－缺乏专业人员－－缺乏菌种分离鉴别的条件和能力无菌生产工艺未进行培养基灌装和微生物截流量试验35精品PPT|借鉴参考第三十五页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

1、问：洗烘灌联动线在正常运行时，玻璃瓶通过隧道烘箱灭菌后即进行灌装，但当灌装机出现故障或不间断检修的情况下，受联动线的限制，必然会导致隧道烘箱内的一部分玻璃瓶将处于高温区，长时间滞留时会不会对瓶本身产生影响？答：要看什么材质的，可以做验证‘，烘洗后做耐酸耐碱试验。

2、问：热风循环烘箱温度时有失控现象，如何解决？答：可以检查一下温度传感器是否失灵，电磁阀是否工作正常：一、更换温度传感器，二、更换温度控制仪。36精品PPT|借鉴参考第三十六页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

3、问：玻璃瓶在隧道烘箱里冷爆的原因和风速有关系吗？答：玻璃瓶爆裂，其原因就在于温差或是外力击打，此问题中的原因是温差，可能是风速的原因，就是说冷却得不均衡，或是移动过程中接触到低温的物体，尤其是热传导较快的金属物体。再有就是所用玻璃瓶的质量不很好，建议选用正规厂家生产的。37精品PPT|借鉴参考第三十七页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

4、在对湿热灭菌器进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内找到的冷点在3次验证中不同，该如何处理？

答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。

对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。

还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。

如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。38精品PPT|借鉴参考第三十八页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

5、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？

答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。39精品PPT|借鉴参考第三十九页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

6、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。99%以上的检品是非耐热菌。D值测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。40精品PPT|借鉴参考第四十页，共九十页。附：D值测定法生物指示剂耐热性测定仪在灭菌过程中形成矩形脉冲曲线，即升温及降温极快，能保持恒定的温度，曝热过程容易计时。假设条件微生物存活数从N0到灭菌终点始终与曝热时间呈线性关系（对数规则）。41精品PPT|借鉴参考第四十一页，共九十页。方法一：不生长分数法（阴性分数法）①最可能数测定法将一组样品（至少10个样本）置于设定灭菌温度下，加热到设定时间后，分别作无菌检查。当灭菌温度T为121℃时，可用下式计算D值DT＝F0/lgN0-lg[2.303lg(n/q)]式中：n――样品总数

q――曝热处理后无菌样品数42精品PPT|借鉴参考第四十二页，共九十页。方法一：不生长分数法（阴性分数法）②估算法系列组（每组至少10个样品），置于预定温度下，按等差递增的方式设置不同的曝热时间，分别进行热处理，处理后的样品放入无菌液体中适宜温度下培养，记录每组样品中没有微生物生长的样品数，按下表方式进行排列43精品PPT|借鉴参考第四十三页，共九十页。选择从全部生长的最长曝热时间组（B）到显示完全不生长最短曝热时间组（G）之间的数据计算D值。首先计算出孢子完全杀灭时间tt=tk-d/2-(d/10×∑f)式中：tk――阴性分数范围下限（全部样品不长菌所需的最短曝热时间）

d――等差值44精品PPT|借鉴参考第四十四页，共九十页。方法一：不生长分数法（阴性分数法）然后根据下式计算D值D＝t/(lgN0+0.2507)假设N0＝105，其它实验数据如上表所示，则D值的计算为

t＝15－2/2-（2/10×26）=8.8(min)

D=8.8/(5+0.2507)=1.7(min)45精品PPT|借鉴参考第四十五页，共九十页。方法二：存活曲线法测试两个样品（至少），在设定温度下（如121℃）分别取两个不同的曝热时间，然后将热处理后的样品及对照样品（未经热处理的样品）采用平皿计数法或经薄膜过滤并置于适当培养基表面培养的方法对每个样品中存活微生物进行计数（NS），将实验数据的平均值取常用对数（lg），对相应的曝热时间F0作图，可得如图所示的存活曲线46精品PPT|借鉴参考第四十六页，共九十页。在存活曲线上，从微生物差值为一个对数单位的二个点分别作X轴和Y轴的平行线，在X轴上即可求得D值，也可用下面的公式计算D121℃＝F0/（lgN0－lgNS）举例：D值测定中曝热时间为5min,而N0＝105，NS＝102，则D121℃＝5/(lg105-lg102)=5/3=1.7(min)47精品PPT|借鉴参考第四十七页，共九十页。方法二：存活曲线法从上图中也可以看出，D值为存活曲线斜率的负倒数（－1/K），因此D值可在存活曲线的直线段，用未加权最小二次线性回归分析法按下式求得式中u――曝热时间

y－－曝热条件下存活菌落数的平均值

n――所得初验数据的组数48精品PPT|借鉴参考第四十八页，共九十页。注射剂生产常见问题问答7、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？

答：显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。49精品PPT|借鉴参考第四十九页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

8、请问微生物种类、数量研究的方法？所需的设备？如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定？答：微生物污染的程度－即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行；微生物的种类可以从以下几方面依次展开：1）通过肉眼观察菌落形态；2）镜检形态和运动性；3）一般生化试验：革兰氏染色或3％KOH试验；4）生化鉴定（即API试验）鉴别到种。采用残存概率法时，应该检测产品灭菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸试验（如100℃，15分钟）和微生物计数。

50精品PPT|借鉴参考第五十页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

9、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验？答：过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数，微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10-6，故过度杀灭法可不进行微生物挑战试验。51精品PPT|借鉴参考第五十一页，共九十页。注射剂生产常见问题问答

10、如何进行药液储存周期验证，储存周期起点、终点如何确定，使配制完成后→灭菌前，还是过滤后→灭菌前，取样点如何设置，检验方法及合格判定标准如何确定？

答：进行药液储存时间验证的目的是为了确保药液的微生物水平控制在下道工艺要求范围内并确保对产品的无菌性和内毒素等质量指标无不良影响。一般来讲，配液完成后到无菌过滤前，或过滤完成后到灭菌前（终端灭菌产品）是考察的重点，方法和标准需要根据自己产品的工艺特点确定。52精品PPT|借鉴参考第五十二页，共九十页。讨论1:隧道式灭菌干燥机的传输速度提请注意审核一下你们注射剂工艺规程中，是否规定的干热灭菌干燥机传输带的运行速度？没有制定传输带的运行速度，灭菌除热原的效果（时间）靠什么保证？再请大家审核一下你们以前做的验证方案或验证报告（包括委托专业公司进行的验证），里面有没有体现出“传输速度”这个关键的验证点呢？倘若这个点没有出现在方案或报告中，你验证的是什么呢？53精品PPT|借鉴参考第五十三页，共九十页。讨论2：装载热分布和热穿透合做试验的分析湿热灭菌柜验证时，装载热分布和热穿透试验你是分开做还合在一起做的呢？当你合在一起做时候，哪些探头是用于热分布的，哪些是用于热穿透的，你标注清楚了吗？你合在一起做的目的描述了吗？对两组数据分析了吗？湿热灭菌柜的测温探头的装置方式，不同企业有时是不同的，有的是暴露在灭菌环境中，测空气的温度，有的则装在模拟产品中，测灭菌产品内部的温度。也就是说，有的和热分布是一致的，有的和热穿透试验是一致的，不同的安装方式对于你制定灭菌程序时的影响你考虑了吗？54精品PPT|借鉴参考第五十四页，共九十页。讨论3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么齐二药事件不法商人王桂平伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇出售给齐二药。化验室主任陈桂芬等人未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药“亮菌甲素注射液”出笼并造成１１名患者使用该产品后出现急性肾功能衰竭并死亡。55精品PPT|借鉴参考第五十五页，共九十页。讨论3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么“欣弗”事件安徽华源生物药业有限公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。工艺参数不得任意进行更改56精品PPT|借鉴参考第五十六页，共九十页。讨论3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么甲氨蝶呤事件上海华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故标识、清场、工作态度、培训57精品PPT|借鉴参考第五十七页，共九十页。讨论3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么完达山刺五加注射液事件

2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。完达山药业公司云南销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售。正是这些被雨水浸泡过的产品，致使3名使用该药品的患者死亡。

二次污染、贮存条件、标签管理58精品PPT|借鉴参考第五十八页，共九十页。附件1：灭菌器验证流程1.首次验证

2.偏差管理、变更控制

3.再验证

4.阶段性的风险评估

59精品PPT|借鉴参考第五十九页，共九十页。首次验证用户要求

URS（UserRequirementSpecification）

︱功能标准

FDS（FunctionalDesignSpecification

︱设计确认

DQ（DesignQualification）

︱工厂测试

FAT（FactoryAcceptanceTest）

︱现场测试

SAT（SiteAcceptanceTest）︱安装确认

IQ（InstallationQualification）︱运行确认

OQ（OperationalQualification）︱性能确认

PQ（PerformanceQualification）60精品PPT|借鉴参考第六十页，共九十页。首次验证－－用户要求URS1.工艺描述(产品,部件)生产流程介绍、灭菌的工艺、产品特性,物料的特性、产量、灭菌的效果达到要求,(Temp&Time;FO)等2.灭菌柜验证的主要合格标准3.一些指南的要求4.环境和安全要求5.技术要求及布局要求机械部分的要求电气部分的要求控制系统的要求6.介质的要求61精品PPT|借鉴参考第六十一页，共九十页。URS的关注点对于自己列出的要求,首先要自己判断是否理解，是否合理由于设备大都是按标准设计的,必须确保供应商对URS仔细阅读62精品PPT|借鉴参考第六十二页，共九十页。首次验证－－功能标准FDS由供应商提供设备控制系统对验证的设计也是FDS的一部分

大多设备的FDS都是针对型号编写的,可以要求供应商提供FDS/URS符合表63精品PPT|借鉴参考第六十三页，共九十页。首次验证－－设计确认DQDQ的参考资料:URS/FDS/图纸/法规确保设计满足URS和法规的要求对于FDS和URS的不符合项,需要作出决定是整改还是接受

从DQ开始,所有的文件变更都是GMP检查的范围!64精品PPT|借鉴参考第六十四页，共九十页。首次验证－－工厂测试FAT在出厂之前对设备进行整体的测试对制造文件的详细检查材料(材质证明)焊接检查压力容器证书对于IQ/OQ中一些无法检查的项目,需要安排在FAT中进行，如：一些控制功能的模拟,一些挑战实验65精品PPT|借鉴参考第六十五页，共九十页。首次验证－－现场测试SAT设备在现场组装完成后进行的整体测试确保系统能按设计要求正常运转是对员工进行培训的机会开始准备SOP可以作为IQ的准备66精品PPT|借鉴参考第六十六页，共九十页。首次验证－－安装确认IQ文件的检查 仪表与管道的检查介质的检查设备主要特性及安全特性的检查67精品PPT|借鉴参考第六十七页，共九十页。首次验证－－运行确认OQ仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）LOOP测试安全检查报警测试单项功能测试整体性能测试程序运行电子记录和电子签名的测试68精品PPT|借鉴参考第六十八页，共九十页。首次验证－－性能确认PQ1前提条件灭菌柜IQ、OQ完成程序及装载的预测试完成纯蒸汽的PQ第一第二阶段完成压缩空气的PQ完成验证仪器的确认完成SOP完成,所用的程序和装载方式确定人员培训完成所有的测试材料准备完毕69精品PPT|借鉴参考第六十九页，共九十页。首次验证－－性能确认PQ2.PQ中的重要测试项目空腔体温度分布最小装载的温度分布最大装载的温度分布中间装载的温度分布(根据实际情况)微生物挑战实验泄漏率测试AirDetector测试对于每一种测试,重复三次70精品PPT|借鉴参考第七十页，共九十页。灭菌验证的一些基本要求验证用仪器必须提供校准证书热电偶/电阻在使用前和使用后都必须进行校准对于大容量的瓶子,热电偶/电阻在瓶子中的位置必须进行确认如果采用替代物质进行PQ,必须进行等同性测试必须确定产品灭菌的接受标准F0值的范围对于湿热灭菌柜,需要考虑平衡时间对于收集的数据,必须及时进行分析,总结71精品PPT|借鉴参考第七十一页，共九十页。偏差管理和变更控制对于验证过程中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程如果需要变更,则还需要遵循变更的流程72精品PPT|借鉴参考第七十二页，共九十页。再验证灭菌的程序和装载发生变化后,必须进行再验证灭菌柜使用一定周期后,必须对程序和装载进行再次确认.通常为一年再验证的策略是列出程序和装载的列表,有选择地对关键装载进行再验证73精品PPT|借鉴参考第七十三页，共九十页。风险评估几个术语：

风险：是危害发生的可能性和严重性的组合。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标、任务的风险分析、评价和控制。风险分析：运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。74精品PPT|借鉴参考第七十四页，共九十页。风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?75精品PPT|借鉴参考第七十五页，共九十页。风险管理的应用程序风险回顾

风险评估风险评价

不接受风险控制

风险分析

风险消减

风险确认

事件的回顾

风险的接受

开始风险管理程序

风险管理的结果

风险评估的工具

风险信息的交流76精品PPT|借鉴参考第七十六页，共九十页。风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险评估风险评估77精品PPT|借鉴参考第七十七页，共九十页。质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(每十年一次)第3级:可能发生(每五年一次)第4级:很可能发生(每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略