糖尿病的诊断与药物治疗

关于糖尿病的诊断与药物治疗

中国糖尿病及其并发症的流行病学以2型糖尿病为主经济发达程度与糖尿病患病率有关；未诊断的糖尿病比例高于发达国家；男性，低教育水平是糖尿病的易患因素；2型糖尿病患者BMI水平约为25kg/m2;国内缺乏儿童糖尿的流行病学资料；糖尿病合并心脑血管疾病常见；中国糖尿病患病类型比例第2页,共74页，2024年2月25日，星期天

2013年最新数据成人糖尿病患病率:11.6%

糖尿病前期:50.1%JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118第3页,共74页，2024年2月25日，星期天

JAMAdatabyProf.Ning抽样样本人群2010年31个省共98,658个成人≥18岁糖尿病患病率结果11.6%

糖尿病诊断标准2010ADA标准FPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

orHbA1c≥6.5%糖尿病前期患病率结果50.1%

诊断标准FPG≥5.6,

<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mMorHbA1c5.7-6.4%

中国成人糖尿病及前期最新流调研究JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.1681189.7%1999WHOcriteriaFPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

or15.5%FPG≥6.1,

<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mM第4页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病的诊断标准诊断标准静脉血浆葡萄糖水平（1）典型糖尿病症状（多饮，多尿，多食，体重下降）加上随机血糖监测≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）葡萄糖负荷后2h血糖

≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）。第5页,共74页，2024年2月25日，星期天

HbA1c诊断糖尿病？ADA、WHO：HbA1C≥6.5%作为诊断切点我国：HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足HbA1C测定的标准化程度不够HbA1c诊断糖尿病？本次指南仍不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准第6页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病的分型糖尿病类型2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病A胰岛β细胞功能遗传性缺陷胰腺外分泌疾病胰岛素作用遗传性缺陷

内分泌疾病药物/化学品所致的糖尿病感染不常见的免疫介导性糖尿病不常见的免疫介导性糖尿病第7页,共74页，2024年2月25日，星期天特殊类型的糖尿病胰岛β细胞功能遗传性缺陷第17号染色体，干细胞核因子-1α（HNF-1α）基因突变（MODY3）第7号染色体，葡萄糖激酶（GCK）基因突变（MODY2）第20号染色体，肝细胞核因子-1α（HNF-1α)基因突变线粒体DNA其他胰岛素作用遗传性缺陷A型胰岛素抵抗矮妖精貌综合征（Leprechaunism）Rabson-Mendenhall综合征脂肪萎缩性糖尿病其他第8页,共74页，2024年2月25日，星期天——第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士糖尿病治疗的首要目标——

全面控制血糖长期达标第9页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病相关的死亡*21%StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.微血管并发症*37%12%周围血管疾病*43%中风**心肌梗塞*14%*p<0.0001**p=0.0351%HbA1c严格控制血糖减少并发症的发生强化血糖控制达标的意义第10页,共74页，2024年2月25日，星期天中国2型糖尿病的控制目标指

标目标值血糖（mmol/L）

空腹3.9～7.2

非空腹<10.0HbA1c（%）<7.011糖尿病个体化治疗根据患者个体的病理病生缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。

患者血糖控制收益

出现低血糖事件风险低血糖事件引发的后果第11页,共74页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病是一种进展性疾病HolmanR.DiabResClinPract1998;40(Suppl.)S21-252型糖尿病患者在诊断时仅剩余不足50％的β细胞功能随着疾病进展，β细胞功能逐渐下降第12页,共74页，2024年2月25日，星期天随着β细胞功能减退需不断调整治疗方案β细胞功能时间(年)诊断生活方式干预口服降糖药物基础胰岛素每日二次胰岛素基础-餐时胰岛素预混胰岛素或第13页,共74页，2024年2月25日，星期天

2型糖尿病治疗路径《2013年版中国2型糖尿病防治指南随疾病进展，胰岛素治疗方案需要不断调整和优化第14页,共74页，2024年2月25日，星期天Contents糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2第15页,共74页，2024年2月25日，星期天口服降糖药分类

胰岛素增敏剂--针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类促泌剂--针对胰岛素分泌不足磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类糖苷酶抑制剂--延缓单糖吸收第16页,共74页，2024年2月25日，星期天双胍类药物－增加胰岛素敏感性种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第17页,共74页，2024年2月25日，星期天二甲双呱作为首选治疗的原因近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效。因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。第18页,共74页，2024年2月25日，星期天双胍类药物综述长处：降糖能力强、有助于降低体重一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势不良反应：消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者为尤服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素

B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第19页,共74页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类曲格列酮罗格列酮吡格列酮作用机制：

-高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活受体γ)-增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取

-增加外周组织对胰岛素的敏感性

-增加肝脏的胰岛素敏感性

-增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用第20页,共74页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少引起绝经后妇女骨质疏松Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:7262007年始，针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-152010年9月，权威药物管理机构就罗格列酮事件发表声明：FDA：严格限制罗格列酮使用EMEA：罗格列酮暂停上市许可SFDA：严格限制使用而同为TZD类的吡格列酮并没有受到限制第21页,共74页，2024年2月25日，星期天口服降糖药分类

胰岛素增敏剂－针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类促泌剂－针对胰岛素分泌不足磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类糖苷酶抑制剂－延缓单糖吸收第22页,共74页，2024年2月25日，星期天磺脲类促泌剂作用机制β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+第23页,共74页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物的化学名格列本脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲第24页,共74页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物综述优势：降糖能力强（降低A1c1.5-2.0%）应用历史悠久，有大型临床研究支持不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖

—特别是在老年患者、肝肾功能不全患者中体重增加（高胰岛素血症、低血糖）

5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.第25页,共74页，2024年2月25日，星期天非磺脲类促泌剂：格列奈类那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第26页,共74页，2024年2月25日，星期天格列奈类瑞格列奈那格列奈2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）第27页,共74页，2024年2月25日，星期天口服降糖药分类胰岛素增敏剂－针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类促泌剂－针对胰岛素分泌不足磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类糖苷酶抑制剂－延缓单糖吸收第28页,共74页，2024年2月25日，星期天糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第29页,共74页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖伏格列波糖

米格列醇2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）第30页,共74页，2024年2月25日，星期天口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺脲类、非磺脲类）双胍类

-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类第31页,共74页，2024年2月25日，星期天新型降糖药物：GLP-1类似物

DPP-IV抑制剂第32页,共74页，2024年2月25日，星期天新型降糖药物：肠促胰素治疗GLP-1的生理作用增加糖依赖性的胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌，增加糖清除延缓胃排空和诱发饱感改善外周胰岛素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV)降解抵抗DPP-IV降解（GLP-1类似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）第33页,共74页，2024年2月25日，星期天GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）第34页,共74页，2024年2月25日，星期天利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94第35页,共74页，2024年2月25日，星期天抗体滴度升高的患者的比例

利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人GLP-1高度同源97%

氨基酸序列与人同源

53%

氨基酸序列与人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽第36页,共74页，2024年2月25日，星期天新型降糖药物：DPP—IV抑制剂DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1无活性产物DPP—IV抑制剂目前常见：Januvia–磷酸西格列汀（捷诺维）第37页,共74页，2024年2月25日，星期天肠促胰素治疗的优势

葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素及胰高糖素的分泌不增加体重或有效降低体重不增加低血糖风险潜在对β细胞的保护作用第38页,共74页，2024年2月25日，星期天Contents糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2第39页,共74页，2024年2月25日，星期天以往认为胰岛素治疗是糖尿病治疗中最后的壁垒近年来人们逐渐认识到－胰岛素治疗不是2型糖尿病最后别无选择的手段－早期胰岛素强化治疗可使新诊断的2型糖尿病患者β细胞功能在一定程度的恢复－胰岛素治疗是2型糖尿病患者最有效的治疗选择方式，可以保护肝肾功能，延缓慢性并发症的发生糖尿病治疗观念：已从单纯降糖转变到注重胰岛功能的保护，胰岛素则扮演了极其重要的角色胰岛素治疗观念的改变第40页,共74页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病有如下情况时可应使用胰岛素治疗：

－口服药治疗无效、失效－新发、病重、消瘦、胰岛功能差－合并急性或严重慢性并发症

－处于应激状态－合并重要器官活动性病变

－大、中型手术围手术期

2型糖尿病胰岛素治疗的适应征第41页,共74页，2024年2月25日，星期天中国2型糖尿病胰岛素治疗路线图口服药失效+基础胰岛素+预混胰岛素基础＋餐时第42页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病胰岛素治疗

胰岛素的分类

胰岛素的临床应用未来胰岛素第43页,共74页，2024年2月25日，星期天胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素第44页,共74页，2024年2月25日，星期天生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式短效胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素预混胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂第45页,共74页，2024年2月25日，星期天吸收加速速效胰岛素类似物（如门冬胰岛素）化学修饰、突变普通人胰岛素基础与餐时胰岛素的结合双相胰岛素类似物（如诺和锐®30）长效胰岛素类似物（如地特胰岛素）胰岛素类似物的分类吸收减缓第46页,共74页，2024年2月25日，星期天

胰岛素的分类胰岛素的临床应用

未来胰岛素第47页,共74页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的不良反应低血糖体重增加水肿（4-6周）眼屈光不正皮下脂肪萎缩或肥大过敏第48页,共74页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的适应证1型糖尿病2型糖尿病

口服降糖药失效急性并发症或严重慢性并发症应激状态妊娠糖尿病各种继发糖尿病

朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208第49页,共74页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的胰岛素治疗方案随着2型糖尿病病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和基础或预混胰岛素的联合治疗（补充治疗）当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。

第50页,共74页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病胰岛素治疗方案

胰岛素补充治疗

胰岛素替代治疗第51页,共74页，2024年2月25日，星期天

方法：继续使用口服降糖药物睡前1次中效或长效胰岛素；必要时每天2次注射适用于：

β细胞功能尚可的2型糖尿病患者空腹血糖升高明显，且餐后血糖升幅不高不愿接受胰岛素多次注射的患者方案一：口服降糖药＋基础胰岛素方案胰岛素补充治疗第52页,共74页，2024年2月25日，星期天OHA＋每日一次基础胰岛素示意图早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜间NPH或长效胰岛素类似物（如诺和平）在每日1~3种口服降糖药的基础上加用每日一次基础胰岛素第53页,共74页，2024年2月25日，星期天OHA＋基础胰岛素方案优势和不足优势：有效控制空腹血糖每日注射次数少，患者依从性好适于内生胰岛素功能尚可的患者不足：不能补充足够餐时胰岛素，餐后血糖常不能有效控制，尤其对中国患者而言第54页,共74页，2024年2月25日，星期天方案二：每日两次预混胰岛素治疗

适应症2～3种口服药失效的患者可直接起始预混方案由口服药＋基础胰岛素方案转换而来：疗效欠佳，内生胰岛功能很差补充的外源胰岛素用量接近生理剂量胰岛素补充治疗第55页,共74页，2024年2月25日，星期天预混胰岛素每日两次注射治疗方案示意图早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜间RRNPHNPH预混胰岛素或类似物(诺和锐30)预混胰岛素或类似物(诺和锐30)第56页,共74页，2024年2月25日，星期天每日两次预混胰岛素治疗方案：优势和不足优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素较强化治疗每天注射次数少只需一种胰岛素注射不足：中短效胰岛素比例固定，少数人血糖难控制第57页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病胰岛素治疗方案

胰岛素补充治疗

胰岛素替代治疗第58页,共74页，2024年2月25日，星期天胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等第59页,共74页，2024年2月25日，星期天替代治疗方案（1）两次注射/日两次预混胰岛素优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右可能发生低血糖2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意第60页,共74页，2024年2月25日，星期天替代治疗方案（2）四次注射诺和锐

诺和锐

诺和锐

诺和平

睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗第61页,共74页，2024年2月25日，星期天替代治疗方案（3）胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵第62页,共74页，2024年2月25日，星期天胰岛素强化治疗-基于血糖强化达标的替代治疗适应症1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病禁忌症有严重低血糖危险增加的病人幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者第63页,共74页，2024年2月25日，星期天类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素MDIRIRIRINPHCSIIRIRIRI预混胰岛素类似物每天3次注射

胰岛素强化治疗常见方案第64页,共74页，2024年2月25日，星期天糖尿病胰岛素治疗胰岛素的分类胰岛素的临床应用未来胰岛素第65页,共74页，2024年2月25日，星期天sssFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPGIVEQCTSICSLYQLENYCNCsssA链B链KHexadecandioylL-g-Glu去掉B30氨基酸的胰岛素谷氨酸

“连接子”脂肪二酸侧链去掉B30PLysB29(Nε