药品不良反应监测

关于药品不良反应监测内容ADR概述我国药品不良反应监测工作情况相关法律法规ADR报表第2页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR概述

基本概念

ADR分类

ADR分型

ADR发生原因

ADR危害

ADR监测的必要性第3页,共132页，2024年2月25日，星期天基本概念第4页,共132页，2024年2月25日，星期天药品药品不良反应药品不良事件非预期不良反应

严重不良事件/反应不良事件/不良经历药物警戒

第5页,共132页，2024年2月25日，星期天药品

Drug用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。药品是一把双刃剑第6页,共132页，2024年2月25日，星期天指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。药品不良反应

AdverseDrugReaction,ADR第7页,共132页，2024年2月25日，星期天药品不良事件

AdverseDrugEvent,ADE

是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。第8页,共132页，2024年2月25日，星期天严重不良事件/反应

SeriousAdverseEventorReaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：

导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残。第9页,共132页，2024年2月25日，星期天严重不良事件/反应

SeriousAdverseEventorReaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。第10页,共132页，2024年2月25日，星期天非预期不良反应

UnexpectedAdverseReaction不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。第11页,共132页，2024年2月25日，星期天药物警戒

Pharmacovigilance药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.第12页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR种类第13页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的种类和临床表现形式副作用毒性反应后遗效应

首剂效应继发反应变态反应特异质反应药物依赖性撤药综合症致癌作用致突变致畸作用第14页,共132页，2024年2月25日，星期天副作用是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。第15页,共132页，2024年2月25日，星期天毒性反应由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。过度作用(excessiveeffect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。第16页,共132页，2024年2月25日，星期天后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。第17页,共132页，2024年2月25日，星期天是指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。首剂效应第18页,共132页，2024年2月25日，星期天是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。非药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染(superinfection）。

继发反应第19页,共132页，2024年2月25日，星期天变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。

第20页,共132页，2024年2月25日，星期天特异质反应因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。

第21页,共132页，2024年2月25日，星期天药物依赖性药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。第22页,共132页，2024年2月25日，星期天一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。

停药综合征第23页,共132页，2024年2月25日，星期天致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。第24页,共132页，2024年2月25日，星期天致突变指引起遗传物质DNA的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。第25页,共132页，2024年2月25日，星期天致畸作用指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。第26页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR分类第27页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR分类发生时间（Onset）程度(Severity)第28页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟，占4.3%亚急性：1-24小时，占86.5%潜伏性:大于2天，占3.5%第29页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR程度分类

轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。第30页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR分型第31页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的药理学分型

A型(Augmented)B型(Bizarre)C型(Chronic)D型(delayed)第32页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的药理学分型A型(Augmented)：是药理作用过强所致通常是剂量相关的，并可以预知发生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干第33页,共132页，2024年2月25日，星期天B型(Bizarre)：与剂量不相关，不可预知与常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADR的药理学分型第34页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的药理学分型C型(Chronic):与长期用药相关涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性第35页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的药理学分型D型(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）第36页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR发生的原因第37页,共132页，2024年2月25日，星期天◆

药品临床研究的局限◆

药物方面◆

机体因素◆

用药因素第38页,共132页，2024年2月25日，星期天新药临床试验有局限性：FIVETOO:

设计－toosimple

范围－toonarrow

人数－toosmall受试者－toomiddle

时间－tooshort

第39页,共132页，2024年2月25日，星期天第40页,共132页，2024年2月25日，星期天

药物方面因素◆

正常的药理效应◆

杂质◆

制剂质量◆

添加剂第41页,共132页，2024年2月25日，星期天◆

种族◆

年龄◆

性别◆

个体差异◆

病理状态

机体因素第42页,共132页，2024年2月25日，星期天用药因素第43页,共132页，2024年2月25日，星期天◆

ADR的发生是不以人的意志为转移的客观事实

应有的认识◆

ADR的发生是受医药学研究技术和人们

认识水平的限制而导致的必然现象第44页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR的危害第45页,共132页，2024年2月25日，星期天◆

WHO◆

5%的住院病人是因ADR入院的

◆

住院病人中的ADR发生率为10%～20%

◆

全世界1/3死亡病例的死因是不合理用药

◆

中国◆

住院病人ADR发生率10~30%◆

每年约有500~1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25~50万件第46页,共132页，2024年2月25日，星期天第47页,共132页，2024年2月25日，星期天第48页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR监测的必要性第49页,共132页，2024年2月25日，星期天定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。目的:有利于尽早发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测第50页,共132页，2024年2月25日，星期天药品风险管理风险管理：危机管理，指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。

药品风险管理：通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险/效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。第51页,共132页，2024年2月25日，星期天

上市后安全性监测（四期临床）开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的风险管理贯穿于始终药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测第52页,共132页，2024年2月25日，星期天我国ADR监测工作情况第53页,共132页，2024年2月25日，星期天1988年开始试点工作卫生部药政局和医政司先后在北京、上海、广东、等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点。1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月,加入WHO国际药品监测合作计划组织历史回顾第54页,共132页，2024年2月25日，星期天1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为“国家药品不良反应监测中心”1999年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》2000年6月，召开国家药品监督管理局成立以来的第一次全国ADR监测工作会第55页,共132页，2024年2月25日，星期天2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日正式施行的《中华人民共和国药品管理法》第71条明确指出：“国家实行药品不良反应报告制度”第56页,共132页，2024年2月25日，星期天2003年《药品不良反应信息通报》向社会公开发布2004年3月15日，《药品不良反应报告和监测管理办法》颁布实施第57页,共132页，2024年2月25日，星期天相关法律法规第58页,共132页，2024年2月25日，星期天1984年颁布的《中华人民共和国药品管理法》已列入了上市后药品的再评价和不良反应监测条款1999年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》，对ADR监测工作的报告单位、报告范围、报告程序、报告时限等内容均进行了详细的规定第59页,共132页，2024年2月25日，星期天2001年12月1日的《中华人民共和国药品管理法》第71条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”2004年3月15日《药品不良反应报告和监测管理办法》颁布实施第60页,共132页，2024年2月25日，星期天《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品注册管理办法》《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》第61页,共132页，2024年2月25日，星期天《中华人民共和国药品管理法》

（84年颁布，2001年20次修订，2001年12月1日执行主席令第四十五号）第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。第62页,共132页，2024年2月25日，星期天《中华人民共和国药品管理法实施条例》

第四十二条国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。第63页,共132页，2024年2月25日，星期天《药品不良反应报告和监测管理办法》2004年3月4日国家食品药品监督管理局、卫生部第7号令2004年3月15日正式颁布实施第64页,共132页，2024年2月25日，星期天《药品不良反应报告和监测管理办法》第二条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第四条本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，药品不良反应监测专业机构，（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。第65页,共132页，2024年2月25日，星期天第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第66页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR监测工作的进展第67页,共132页，2024年2月25日，星期天病例报告数量

转折点第68页,共132页，2024年2月25日，星期天病例累积数量319300688300第69页,共132页，2024年2月25日，星期天病例报告数量和质量逐年提高

报告数量的地区间差异缩小（2003年超过3000份报告的单位有四家）

地域分布范围增大————普及率增高

第70页,共132页，2024年2月25日，星期天

2005年每百万人口病例报告统计7家新的、严重的4.6%7家第71页,共132页，2024年2月25日，星期天

2006年每百万人口病例报告统计15家新的、严重的7.1%第72页,共132页，2024年2月25日，星期天报告体系现存问题报告总量依然偏低，漏报率很高新的、严重的不良反应报告比例低地区间报告数量差异依然存在报表质量普遍不高,存在问题较多,是制约ADR信息利用的主要问题第73页,共132页，2024年2月25日，星期天报告总量偏低漏报严重报告率比较（单位：／年）

第74页,共132页，2024年2月25日，星期天报告总量偏低漏报严重

企业报告无论是总数还是比例依然偏低

对于医药企业，我国实行的是药品不良反应强制报告制度，但实际执行当中，企业的报告数只占总报告数的5.6%，而这一数字在美国却是90%以上。这其中有我国企业普遍重视不够，不愿报、不敢报的问题，但执法的力度和效果都值得我们深思。第75页,共132页，2024年2月25日，星期天新的、严重的不良反应报告比例低目前国家ADR监测中心收到的药品不良反应报告中，90％以上是已知不良反应新的、严重的不良反应报告仅占4.6～7%不能满足监测体系发现信号和开展风险管理的要求第76页,共132页，2024年2月25日，星期天

报表质量存在问题较多

根据2005年报表质量抽查结果显示:总体讲报表质量普遍不高，报告内容不完善,基本信息要素不完全，及存在重复报告现象；有30.66%的报表质量可达优良标准（85分以上）有30-40%的报表质量可达及格标准另外近30%的报表存在问题较多其中接近3%属于无效报表第77页,共132页，2024年2月25日，星期天两个阶段：1.单机版（表格采用1999版）2001年初开始建设；2.网络版（表格采用2004版）2003年1月投入使用。药品不良反应监测信息网络的建设第78页,共132页，2024年2月25日，星期天

信息反馈和服务第79页,共132页，2024年2月25日，星期天安全监管措施沟通信息通报修改说明书暂停撤市召回第80页,共132页，2024年2月25日，星期天沟通香丹注射液安全性问题企业沟通会鱼腥草注射液安全性问题企业沟通会硫普罗宁注射液安全性问题企业沟通会消渴丸安全性问题企业沟通会（计划）第81页,共132页，2024年2月25日，星期天信息通报

第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂）壮骨关节丸与肝损害清开灵注射液与过敏反应双黄连注射剂与过敏反应

第二期（9个品种，1个中药）龙胆泻肝丸与肾损害

第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂）葛根素注射液的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应参麦注射剂的不良反应共11期，42个品种+1类中药中药、植物药12个+1类中药第82页,共132页，2024年2月25日，星期天第四期（5个品种，1个中药注射剂）警惕鱼腥草注射液引起的不良反应第五期（4个品种）第六期（4个化学药，1类中药）警惕含马兜铃酸中药的安全性问题第七期（2个品种，1个植物药）莪术油注射液的不良反应第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）莲必治注射液与急性肾功能损害警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎第九期（2个品种，1个中药）警惕白蚀丸引起的肝损害第十期（1个品种，以往通报过，植物药）警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血第十一期（3个品种）第83页,共132页，2024年2月25日，星期天医疗机构开展ADR监测的意义和作用药品不良反应监测可提高合理用药水平药品不良反应监测促进临床药学的发展药品不良反应监测可加强护理质量药品不良反应监测降低医疗费用，减轻患者负担第84页,共132页，2024年2月25日，星期天ADR报表第85页,共132页，2024年2月25日，星期天

《药品不良应/事件报告表》是进行不良反应监测的重要资料报告的主体：医疗卫生机构、药品生产企业和药品经营企业报告的原则：可疑即报报表的填写要求：内容真实、完整、准确第86页,共132页，2024年2月25日，星期天

程序与时限要求药品生产企业药品经营企业医疗卫生机构新的/严重的15天死亡及时≤15天其他的每季度省级中心国家中心新的/严重的3天其他的每季度

当地FDA/卫生厅局新的死亡的SFDA/MOHWHO药品不良反应报告和监测管理办法第87页,共132页，2024年2月25日，星期天注册程序第88页,共132页，2024年2月25日，星期天网址第89页,共132页，2024年2月25日，星期天第90页,共132页，2024年2月25日，星期天第91页,共132页，2024年2月25日，星期天第92页,共132页，2024年2月25日，星期天第93页,共132页，2024年2月25日，星期天第94页,共132页，2024年2月25日，星期天第95页,共132页，2024年2月25日，星期天第96页,共132页，2024年2月25日，星期天第97页,共132页，2024年2月25日，星期天第98页,共132页，2024年2月25日，星期天第99页,共132页，2024年2月25日，星期天第100页,共132页，2024年2月25日，星期天第101页,共132页，2024年2月25日，星期天报告单位的基本信息患者的一般信息不良反应∕事件的信息药品信息不良反应的简单评价第102页,共132页，2024年2月25日，星期天表头第103页,共132页，2024年2月25日，星期天严重药品不良反应/事件是指有下列情形之一者

引起死亡致畸、致癌或出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长

第104页,共132页，2024年2月25日，星期天

编号一栏，由省、自治区、直辖市药品不良反应监测机构填写，按以下排列方式

省市县（区）单位年代流水号□□□□□□□□□□□□□□□□□□□注：省(自治区、直辖市)、市(地区)、县(区)编码按中华人民共和国行政区划代码填写。单位编码第一位如下填写：医疗机构1、军队医院2、计生机构3、生产企业4、经营企业5

个人报告单位编码一栏填写6000第105页,共132页，2024年2月25日，星期天表格前部第106页,共132页，2024年2月25日，星期天第107页,共132页，2024年2月25日，星期天第108页,共132页，2024年2月25日，星期天第109页,共132页，2024年2月25日，星期天第110