糖尿病的口服药物

关于糖尿病的口服药物糖尿病理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能

良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程第2页,共45页，2024年2月25日，星期天糖尿病治疗药物学上的里程碑

第3页,共45页，2024年2月25日，星期天选用药物原则

每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点选用药物时，需注意患者的特点

、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应单药还是联合多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。ADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。第4页,共45页，2024年2月25日，星期天口服降糖药对糖尿病治疗的意义2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。第5页,共45页，2024年2月25日，星期天糖尿病口服药物分类

第6页,共45页，2024年2月25日，星期天胰岛素促泌剂的作用机理第7页,共45页，2024年2月25日，星期天胰岛素促泌剂的使用特点

种类

磺脲类非磺脲类格列奈类区别

作用在胰岛β细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用联合用药

2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者

第8页,共45页，2024年2月25日，星期天促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择

β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症

第9页,共45页，2024年2月25日，星期天

磺胺类药物的发现历程

1942年Marcel

Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖第10页,共45页，2024年2月25日，星期天第一代磺脲的问世

1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……缺点：作用时间过长受体亲和力小，通透性差服用剂量大（200-3000mg/d）严重持久低血糖反应多药物相互作用多第11页,共45页，2024年2月25日，星期天第二代磺脲的改进

第12页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲的特点与缺陷

格列苯脲格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列美脲达峰时间(h)～41.5～4.5～51～32～3

半衰期(h)101-26-122-49

排泄途径肾脏、胆道肝脏肾脏肾脏80%肾脏60%

各50%

疗效(HbAlc)1.5-2%NA1.5-1.84%1.4%1.2-1.9%

不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加缺陷第13页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物药代动力学

第14页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物的失效

原发性失效

指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有改善。继发性失效

指糖尿病

患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。

第15页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类的适应症

第16页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始

第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲

qd最大量

第二代除达美康外均为

6片/日格列美脲不超过

8mg

/日

肾功能较差者使用格列喹酮较安全

对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲第17页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等第18页,共45页，2024年2月25日，星期天磺脲类禁忌症

1型糖尿病

2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者

第19页,共45页，2024年2月25日，星期天格列奈类的作用机制和特点与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；第20页,共45页，2024年2月25日，星期天格列奈类的适应症

第21页,共45页，2024年2月25日，星期天瑞格列奈药代动力学

起效时间：<30分钟

达峰时间：1小时

半衰期：1小时

4-6小时被清除

与人血浆蛋白的结合大于98％

代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1%第22页,共45页，2024年2月25日，星期天小

结

第23页,共45页，2024年2月25日，星期天双胍类药物作用机制减少肝糖输出增加肌肉葡萄糖摄取第24页,共45页，2024年2月25日，星期天二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除第25页,共45页，2024年2月25日，星期天双胍类适应症肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病第26页,共45页，2024年2月25日，星期天二甲双胍的使用特点

降糖作用明显，存在剂量—效应关系；最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性；治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；具有调脂、抗凝作用；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。第27页,共45页，2024年2月25日，星期天双胍类药物不良反应消化道反应

金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素

B12

吸收不良，出现营养不良性贫血。第28页,共45页，2024年2月25日，星期天二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐≥1.4mg/dl低氧状态者：如慢性心功能不全，心力衰竭，COPD，肺心病等年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间急慢性代谢性酸中毒，如DKA第29页,共45页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类（

TZD

）的作用机制高选择性激活PPARγ(peroxisome

proliferator

activated

receptorγ,

过氧化物酶增殖体激活受体γ

)，

PPAR

为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ，其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位第30页,共45页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类的应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。

①主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。

②有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。③绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：15－45mg，每天1-2次

，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。第31页,共45页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖

部分患者的体重增加

可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿

可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用

可引起肝功能异常、贫血和红细胞减少第32页,共45页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用种类阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）特点以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。②用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。第33页,共45页，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制剂适应证2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证

IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：

治疗空腹、餐后血糖均升高的患者第34页,共45页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食(>50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。第35页,共45页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应

主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。

第36页,共45页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者慎用妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用第37页,共45页，2024年2月25日，星期天肠促胰岛素GLP-1和GIPGLP-1（胰高糖素样肽1）由远端消化道L细胞分泌（回肠和结肠）以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强β细胞增殖和存活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）

由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强β细胞增殖和存活第38页,共45页，2024年2月25日，星期天新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解。DPP-4抑制剂：抑制内源性肠促胰岛素降解以增加其水平。特点：促进胰岛素分泌降低胰高血糖素无恶心、呕吐，不减轻体重