肝的生物化学

关于肝的生物化学(CharactersofLiverinMaterialMetabolism)

第一节肝的物质代谢特点

一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。二、肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。四、肝是VitA、VitE、VitK和Vit

B12的主要储存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。第2页,共35页，2024年2月25日，星期天第二节肝的生物转化作用(BiotransformationFunctionofLiver)一、生物转化(biotransformation)

(一)什么是生物转化内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质

非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用。(二)生物转化对象※肝的生物转化作用≠解毒作用第3页,共35页，2024年2月25日，星期天二、生物转化反应的主要类型第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应主要类型(一)第一相反应1.氧化反应(1)加单氧酶系最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O催化的主要反应：第4页,共35页，2024年2月25日，星期天RH·P450·Fe3+·O2_H++NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD·2H2e-R-OHH2O2H+P450·Fe3+RHRH·P450·Fe3+RH·P450·Fe2+O2RH·P450·Fe2+·O2RH·P450·Fe2+·O2加单氧酶反应第5页,共35页，2024年2月25日，星期天(2)单胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)

存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系

醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶(ALDH)

催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中

。催化的主要反应：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸第6页,共35页，2024年2月25日，星期天2.还原反应3.水解反应硝基还原酶类偶氮还原酶类硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸第7页,共35页，2024年2月25日，星期天1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应(1)葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。

(二)第二相反应(2)反应由葡萄糖醛酸基转移酶

(UGT)催化。第8页,共35页，2024年2月25日，星期天2.硫酸结合反应(1)硫酸供体是3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸(PAPS)(2)反应由硫酸转移酶

催化。雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3CO~CoAHS~CoA++第9页,共35页，2024年2月25日，星期天4.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺S-腺苷蛋氨酸NCONH2++甲基转移酶S-腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影响生物转化作用的因素

年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。第10页,共35页，2024年2月25日，星期天第三节胆汁酸代谢(MetabolismofBileAcids)胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。一、胆汁酸的分类游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)

(一)按结构分

第11页,共35页，2024年2月25日，星期天1.游离胆汁酸例：胆酸HCOOHOHOHOH312724例：鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724第12页,共35页，2024年2月25日，星期天2.结合胆汁酸例：牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨胆酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724第13页,共35页，2024年2月25日，星期天(二)按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)1.初级胆汁酸

是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。2.次级胆汁酸

在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。第14页,共35页，2024年2月25日，星期天胆酸HCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧脱氧胆酸HCOOHOHOH312724第15页,共35页，2024年2月25日，星期天鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧石胆酸HCOOHOH312724第16页,共35页，2024年2月25日，星期天二、胆汁酸的代谢(一)初级胆汁酸的生成1.部位肝细胞的胞液和微粒体中2.原料胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶3.过程第17页,共35页，2024年2月25日，星期天(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环1.部位小肠下段和大肠2.过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌

水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。4.胆汁酸肠肝循环的意义

将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。第18页,共35页，2024年2月25日，星期天胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环的过程第19页,共35页，2024年2月25日，星期天三、胆汁酸的功能(一)促进脂类的消化与吸收

立体构型——亲水与疏水两个侧面。(二)抑制胆汁中胆固醇的析出

胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10时可导致结石形成。疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第20页,共35页，2024年2月25日，星期天第四节血红素代谢(Metabolismofheme)

血红素(heme)是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。

一、血红素的生物合成

合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。(一)合成原料及部位

第21页,共35页，2024年2月25日，星期天(二)合成过程－－可分为四个阶段1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminolevulinicacid，ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA

ALA合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。琥珀酰辅酶A甘氨酸ALA第22页,共35页，2024年2月25日，星期天ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶(又称胆色素原合酶)的催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。2．胆色素原的生成

2H2ONH2NOOHOOHHALA脱水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG第23页,共35页，2024年2月25日，星期天

在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原Ⅰ同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，环化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。UPGⅢ经UPGⅢ脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原Ⅲ。3.尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成

粪卟啉原Ⅲ扩散进入线粒体，经粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。

4.血红素的生成

第24页,共35页，2024年2月25日，星期天A：-CH2COOHP：-CH2CH2COOHM：-CH3V：-CH=CH2血红素生物合成过程第25页,共35页，2024年2月25日，星期天1.ALA合酶是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。(三)血红素生物合成的调节2.促红细胞生成素

(EPO)缺氧可诱导EPO基因的表达产生EPO，促进血红素和Hb的合成。

3.性激素性激素是血红素合成的促进剂，能诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。

4．杀虫剂、致癌物及药物

均可诱导肝ALA合酶的合成。第26页,共35页，2024年2月25日，星期天二、血红素的分解代谢

血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bilepigment)。它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。(一)胆红素的生成1.生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。第27页,共35页，2024年2月25日，星期天2.胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。

3.正常人每天约生成250~350mg胆红素，约80％来自衰老红细胞中Hb的分解。第28页,共35页，2024年2月25日，星期天(二)胆红素的运输4.未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。2.

磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。1.胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。

3.与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。第29页,共35页，2024年2月25日，星期天(三)胆红素在肝中转化1.摄取与转运

肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合，转运至内质网。

2.转化

在内质网的胆红素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。

第30页,共35页，2024年2月25日，星期天葡糖醛酸胆红素的生成第31页,共35页，2024年2月25日，星期天(四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环

结合胆红素胆素原肠道细菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化1.在肠道的变化胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素2.胆素原的肠肝循环

肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。第32页,共35页，2024年2月25日，星期天胆素原肠肝循环的过程第33页,共35页，2024年2月25日，星期天(五)血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素浓度3.4～17.1

mol/L(0.2～1mg/dl)，其中4/5为未结合胆红素。当超过34.2

mol/L时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。2.两种胆红素的区别