影响产业转移的因素-课件

硝酸酯类药物的规范应用北京大学第一医院心内科陈明硝酸酯类药物的规范应用北京大学第一医院心内科1硝酸酯类药物的历史1846年：意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂1867年：爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（LancetJuly27,1867）1879年：伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN”elantan”long上市1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史1846年：意大利的化学家Ascanio2临床应用指征

(Editorials:Abrams AJC 64:931 1989)心肌缺血综合征稳定型心绞痛不稳定型心绞痛冠状动脉痉挛无痛性心肌缺血急性心肌梗塞充血性心力衰竭控制血压高血压急症围手术期高血压 临床应用指征

(Editorials:Abrams AJC3Nitratesareendothelium-independentvasodilators

硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂

-正常血管

-内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管

Nitratesareendotheliu4

硝酸酯剂量－血管效应关系静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose硝酸酯剂量－血管效应关系静脉动脉小动脉基线AbramsJ5硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应

小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP

-回心血量下降

-心室容积下降

-左心室灌注压、收缩压下降

-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）

-心肌前负荷下降

心肌氧需求量（MVO2）↓↓

硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉6硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管

-心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管

-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区

-避免“窃血”现象

血流的重新分布:改善缺血区灌注

硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应中剂量：选择性扩张心外7硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应大剂量：阻力小动脉扩张BP-心脏后负荷下降

-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）

伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加

-增加氧耗量

硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应大剂量：阻力小动脉扩张8硝酸酯的有益临床作用舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供改善中心动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用硝酸酯的有益临床作用舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷Nie9硝酸酯类药物的分类

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：

二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（nitroglyc10ISDN和5-ISMN的药代动力学区别

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代谢产物2-ISMN,5-ISMN无血浆水平低高ISDN和5-ISMN的药代动力学区别11常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h

常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称12硝酸酯治疗心肌缺血的机制降低心肌氧耗量静脉扩张前负荷↓心室壁张力↓动脉扩张后负荷↓增加心肌供氧冠状动脉扩张痉挛病变血管扩张侧支开放血流阻力显著↓(1/d4)硝酸酯治疗心肌缺血的机制降低心肌氧耗量增加心肌供氧13Porseuille’sFormular4Q=(P1-P2)

8ηL

半径 12

11.1 流量 116

11.46 阻力 11/16

10.73Porseuille’sFormular414冠脉血流储备正常冠脉血流储备冠脉狭窄情况下冠脉血流储备CruickshankJM,etal.EuropeanHeartJournal,1992Sep;13SupplD:39-43.血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5冠脉血流最大血管舒张自动调节范围最大血管收缩冠脉压血流储备冠脉血流冠脉压正常最大血管舒张冠脉狭窄50%70%80%85%90%85%80%70%50%冠脉血流储备正常冠脉血流储备冠脉狭窄情况下冠脉血流储备Cru15硝酸酯治疗冠心病的目的主要目的：抗缺血（心绞痛+无痛缺血）→改善症状，提高运动耐量→降低心血管病事件风险？长期获益：抗动脉粥样硬化降低病死率？硝酸酯治疗冠心病的目的主要目的：抗缺血（心绞痛+无痛缺血16潜在长期获益的理由内源性NO↑→扩张血管、抗栓、抗白细胞聚集、抗平滑肌细胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力增加内源性NO利用度的药物（ACEI、他汀等）已被临床证实具有抗动脉粥样硬化并可降低死亡率减少无症状心肌缺血(SI)潜在长期获益的理由内源性NO↑→扩张血管、抗栓、抗白细胞17硝酸酯对冠心病预后的影响？心绞痛：无前瞻性随机研究急性心肌梗死：临床试验结果如何？JAmCollCardiol,2004;44:632-634硝酸酯对冠心病预后的影响？心绞痛：JAmCollCar18ISIS-4随机开放（1991）58050例 急性心梗患者观察终点：随访1年死亡率事件发生率比较药物（治疗1月）：卡托普利；单硝酸异山梨醇酯；Mg未能证明单硝酸异山梨醇酯对预后有影响ISIS-4随机开放（1991）58050例 急性心梗19GISSI-3 随机开放（1992）18995例 急性心梗患者观察终点：随访6月生存率左室功能比较药物（治疗6周）赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂未能证明GTN对预后有影响GISSI-3 随机开放（1992）18995例 急性心梗20硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析>70岁老人和妇女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药77000例硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率JAmCollCardio21

非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4)

缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究用药时间短(4周-6周)

长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题

M.G.Niemeyeretal:120yearsofNitrateTherapy,2000K.KTeoetal:AHJ1999,138(3):400.(Editorial)影响产业转移的因素-PPT课件22稳定性心绞痛诊疗指南(ESC2006)减少症状和缺血的药物

-短效/长效硝酸酯类(IB)-β阻断剂(IA)

-钙通道阻滞剂(IC)

-钾通道开放剂/窦房结阻滞剂(IIa)改善预后的药物

-阿司匹林(IA)-他汀类(IA)-ACEI(IA)-口服β-受体阻滞剂(IA)稳定性心绞痛诊疗指南(ESC2006)减少症状和缺血的药物23抗心绞痛药物的联合应用5-ISMN+β受体阻滞剂：疗效相加，不良反应（交感神经、心功能）相抵硝酸盐+CCB：二线用药（不用短效二氢吡啶CCB）三药联用的疗效并不优于两药联用抗心绞痛药物的联合应用24不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死

诊断与治疗指南

(中华心血管分会2007)

UA/NSTEMI患者使用硝酸酯类是基于病理生理学和广泛、非对照的临床观察结果，没有随机、安慰剂对照的试验来证实其有减轻症状或减少心脏事件的作用。尽管如此，硝酸酯类仍是控制UA/NSTEMI心肌缺血的重要药物不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死

诊断与治疗指南

(中华2526Anti-IschemicTherapyPatientswithUA/NSTEMIwithongoingischemicdiscomfortshouldreceivesublingualNTG(0.4mg)every5minforatotalof3doses,afterwhichassessmentshouldbemadeabouttheneedforintravenousNTG,ifnotcontraindicated.IntravenousNTGisindicatedinthefirst48hafterUA/NSTEMIfortreatmentofpersistentischemia,heartfailure(HF),orhypertension.ThedecisiontoadministerintravenousNTGandthedoseusedshouldnotpreclude

therapywithotherprovenmortality-reducinginterventionssuchasbetablockersorangiotensin-convertingenzyme(ACE)inhibitors.

IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIc26Anti-IschemicTherapyPatient26持续缺血症状的患者应该舌下含服NTG（0.4mg／片），每5分钟1片，共3次。然后评估是否需要静脉输注NTG。静脉NTG用于缓解舌下硝酸酯类治疗无反应的持续缺血症状，控制血压，治疗肺充血。急性STEMI治疗指南2005下列情形不应使用硝酸酯类在过去的24小时内（或48小时内服过tadalafil）服用过治疗勃起障碍的磷酸二酯酶抑制剂的患者不应使用硝酸酯类。收缩压＜90mmHg或下降≥30mmHg严重心动过缓（＜50bpm）心动过速（＞100bpm）可疑右心室梗死持续缺血症状的患者应该舌下含服NTG（0.4mg／片），每527PatientswithongoingischemicdiscomfortshouldreceivesublingualNTG(0.4mg)every5minutesforatotalof3doses,afterwhichanassessmentshouldbemadeabouttheneedforintravenousNTG.

IntravenousNTGisindicatedforreliefofongoingischemicdiscomfortthatrespondstonitratetherapy,controlofhypertension,ormanagementofpulmonarycongestion.

NitroglycerinPatientswithongoingischemic28STEMI后复发缺血／再梗死的治疗流程图Obtain12-leadECGYESNOConsider(re)administrationofYESNOIspatientacandidateforrevascularization?ST-segmentelevation?•Escalationofmedicaltherapy(nitrates,beta-blockers)•Anticoagulationifnotalreadygiven•ConsiderIABPforhemodynamicinstability,poorLVfunction,oralargeareaofmyocardiumatrisk•CorrectsecondarycausesofischemiaRecurrentischemic-typediscomfortatrestafterSTEMIYESNOReferfornonurgentcatheterizationReferforurgentcatheterization(considerIABP)Isischemiacontrolledbyescalationofmedicaltherapy?YESCoronaryangiographyRevascularizationwithPCIanatomyNOCancatheterizationbeperformedpromptly?*获得12导联ECG是否考虑再次溶栓治疗是否Ispatientacandidateforrevascularization?是否适合血管重建？ST-segmentelevation?ST段抬高？•加强药物治疗（硝酸酯类、β阻断剂）•如果还未给，给予抗凝治疗•考虑IABP：血流动力学不稳定、左室功能差或大面积心肌处于危险之中•纠正缺血的继发原因-STEMI后静息时出现复发缺血性不适YESNOReferfornonurgentcatheterizationReferforurgentcatheterization(considerIABP)是否实施非紧急导管治疗实施紧急导管治疗考虑IABPIsischemiacontrolledbyescalationofmedicaltherapy?是否缺血被强化药物治疗控制？是冠状动脉造影根据解剖情况实施PCI和／或CABG否Cancatheterizationbeperformedpromptly?*是否能立即实施导管治疗？修改自Braunwald.HeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine.6thed.Philadelphia,PA:WBSaundersCo.Ltd.2001:1195.考虑再次溶栓治疗STEMI后复发缺血／再梗死的治疗流程图Obtain12-29急性期硝酸酯药物应用的注意事项若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量并向口服药过渡AHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项若缺血症状或体征减轻，无须为达30连续静脉给药24小时，即产生耐药性；若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的口服药急性期硝酸酯药物应用的注意事项AHA/ACC的ACS治疗指南连续静脉给药24小时，即产生耐药性；急性期硝酸酯药物应用的注31硝酸酯类治疗心力衰竭

改善症状

降低病死率

利尿剂β受体阻滞剂

洋地黄ACE抑制剂ARB

螺内酯

硝酸酯硝酸酯类治疗心力衰竭改善症状降低病死率利尿剂32硝酸酯治疗心力衰竭改善症状和长期预后改善症状，提高生活质量改善血流动力学减少二尖瓣反流改善运动耐量增加LVEF（+肼苯哒嗪）改善长期预后预防心肌重构改善内皮功能降低死亡率（+肼苯哒嗪）硝酸酯治疗心力衰竭改善症状和长期预后改善症状，提高生活质量改33LVEDV：左心室舒张末容积MRA：二尖瓣反流面积基线硝酸甘油MRA0.4cm2LVEDV=90mLMRA0.2cm2LVEDV=110mL2001601208040mmHg二尖瓣反流病人使用硝酸甘油：左室舒张末容量降低，二尖瓣反流减少AmJCardiol1996;77:41C-51CUriElkayam.Nitratesinthetreatmentofcongestiveheartfailure.硝酸甘油对二尖瓣反流患者的血液动力学和容积指标的影响LVEDV：左心室舒张末容积基线硝酸甘油MRA0.4cm2L34

0.60

月0.70.50.30.40.20.106121824303642血管扩张剂治疗心力衰竭34%↓(P=0.028)

安慰剂(n=273)

哌唑嗪(20mg/日)(n=183)

肼苯达嗪(300mg)+ISDN(160mg/日)(n=186)病死率在地高辛和利尿剂基础上分组LVEF在8周和1年时均显著升高疗效在黑人更显著34.325.646.936.236%↓

V-HefT1研究：硝酸酯降低慢性心衰病死率NEnglJMed1986;314:15470.60月0.70.50.30.40.20.10612135V-HeFTⅡ研究：不同血管扩张剂对心衰病死率的影响ACEI降低死亡率优于普通血管扩张剂随机后月数0012243648600.750.500.25累计死亡率依那普利（20mg/d）肼苯达嗪（300mg/d）+ISDN（160mg/d）804例缺血性+非缺血性NYHAⅡ级、Ⅲ级平均

EF29%运动峰值耗氧量ISDN组增加(P<0.05)LVEF:13周ISDN组增加明显2年时两组增加无差别18%25%28.0%↓，P=0.016NEnglJMed.1991Aug1;325(5):303-10V-HeFTⅡ研究：不同血管扩张剂对心衰病死率的影响ACEI36VHefT-1研究和V-HeFTⅡ研究结论硝酸酯+肼苯哒嗪：显著降低病死率、显著改善LVEF、提高运动耐量降低CHF死亡率：ACEI>硝酸酯>安慰剂临床指南：降低病死率：ACEI代替硝酸酯改善症状：ACEI+硝酸酯未解决的问题：ACEI（抑制RAAs）+硝酸酯（NO供体）+肼苯哒嗪（抗氧化剂-减少NO失活）→死亡率↓↓？VHefT-1研究和V-HeFTⅡ研究结论硝酸酯+肼苯哒嗪：37年龄（岁）男性（患者百分比，％）体重（kg）心衰主要原因（患者百分比，％）ISDN+肼苯哒嗪安慰剂特征缺血性心脏病高血压原发性瓣膜原因其他NYHA分级（患者百分比，％）9.702.524.540.023.422.737.427.63.29.0IIIIIIIV0.296.73.15.394.70094.1±25.563.956.9±13.356.7±12.755.8†92.5±21.4(N=518)(N=532)美国黑人心力衰竭研究(A-HeFT)

ACEI+硝酸酯治疗心力衰竭NEnglJMed2004;351:2049-2057年龄（岁）ISDN+肼苯哒嗪安慰剂特征缺血性心脏病瓣膜原因38糖尿病（患者百分比，％）44.8§37.0肾功能不全（患者百分比，％

16.2

18.2房颤（患者百分比，％）15.0

18.0心脏再同步化治疗（患者百分比，％）2.02.1植入心脏除颤器（患者百分比，％）16.617.3射血分数（％）‡23.9±7.324.2±7.5

左心室舒张末内径（LVIDD）‡

6.5±0.96.5±1.0血压（mmHg）

收缩压127.2±17.4125.3±18.1

舒张压77.6±10.3¶75.6±10.5Minnesota心衰生活质量问卷评分（0-105）50.9±24.9¶50.7±25.5心衰治疗药物（患者百分比，％）

利尿剂88.0

91.5ACEIARBβ-受体阻滞剂74.1

73.5

卡维地洛地高辛螺内酯40.2

37.669.469.516.517.260.758.555.255.8A-HeFT基本特征NEnglJMed2004;351:2049-2057糖尿病（患者百分比，％）39

A-HeFT研究：存活率

死亡率降低43%总体生存率(%)安慰剂P=0.0110095900850100200300400500600危险患者数安慰剂ISDN＋肼苯哒嗪5325184664634014073403592853132322512413NEnglJMed2004;351:2049-2057肼苯哒嗪37.5mg+ISDN20mg，tid最大剂量：加倍A-HeFT研究：存活率死亡率降低43%总体生存率(40A-HeFT终点终点ISDN+肼苯哒嗪安慰剂P值主要复合终点组分评分†所有原因死亡－人数（％）心衰首次住院－人数（％）6个月时生活质量评分变化‡†评分范围从-6至2，分数越高表示预后越好‡分数越低提示生活质量越高0.01(N=532)-0.5±2.0(N=518)-0.1±1.932(6.2)54(10.2)0.028516.4)130(24.4)0.001-5.6±20.6-2.7±21.20.02NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT终点终点ISDN+肼苯哒嗪安慰剂P值主要复合41A-HeFT

不良事件不良事件（%）慢性心衰恶化慢性心衰重度恶化头痛眩晕ISDN+肼苯哒嗪P值安慰剂8.73.147.529.30.047.019.212.30.005<0.001<0.00112.8NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT不良事件不良事件（%）慢性心衰恶化ISD42A-HeFT研究启示硝酸酯疗效独立于神经内分泌抑制药物ACEI不能完全代替硝酸酯（改善症状+降低病死率）并非通过治疗冠心病获益：不论缺血或非缺血性均可获益验证了NO系统在心力衰竭发病机制中的作用NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT研究启示硝酸酯疗效独立于神经内分泌抑制药物N432005年ACC/AHA慢性心力衰竭诊治指南

慢性收缩性心力衰竭心衰症状持续存在：

ACEI+β受体阻滞剂+肼苯哒嗪+硝酸酯

（推荐强度Ⅱa证据水平A)当前或以往有心衰症状：

肼苯哒嗪+硝酸酯替代ACEI或ARB（因药物耐受问题、低血压或肾功能不全）

(推荐强度IIb，证据水平C)JACC,2001,38(7):2101-132005年ACC/AHA慢性心力衰竭诊治指南44硝酸酯治疗急性心力衰竭实际应用短期静脉用药，稳定后改口服给药急性左心衰，特别是ACS，很好耐受静脉硝酸盐缓解肺淤血，不影响每搏输出量或心肌耗氧量硝酸盐适当剂量疗效最好根据血压下降情况增加剂量，从实际经验看，应当使平均动脉压降低10mmHgSBP<90-100mmHg，减量，更低应当停药主动脉瓣狭窄应当小心硝酸酯治疗急性心力衰竭实际应用短期静脉用药，稳定后改口服给药452005年欧洲心脏病学会(ESC)急性心力衰竭临床指南治疗急性心力衰竭的血管扩张剂血管扩张剂

适应症

剂量主要副作用

其他

硝酸甘油急性心力衰竭

起始20μg/min，

低血压，

连续用药

血压尚可

头痛

时耐药

二硝酸异

急性心力衰竭

起始1mg/h低血压

连续用药

山梨醇酯

血压尚可

最大10mg/h头痛

时耐药

硝普钠高血压危象0.3-5μg/kg/min低血压，

敏感性低

心源性休克

异氰酸盐

合用强心药中毒

脑钠素*急性失代偿

冲击量2μg/kg+低血压

心力衰竭0.015-0.03μg/kg/min

*ESC国家限制使用

最大200μg/min2005年欧洲心脏病学会(ESC)急性心力衰竭临床指南血管扩46硝酸酯类临床应用中的主要问题

-头痛

-耐药性硝酸酯类临床应用中的主要问题

47硝酸盐的头痛问题发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸