血管黏附蛋白1与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展

血管黏附蛋白-1与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展【摘要】血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一种多功能黏附分子，它硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病及预后密切相关，干预VAP-1可以调控动脉动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)是一类严重危害人类健康的重大疾病，对我国公共卫生造成了严重的负担。ASCVD包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、缺血性卒中(ischemicstroke,IS)和外周血管粥样硬化斑块进展导致动脉管腔狭窄或因斑块不稳定引发血栓形成时易导致上述心脑血管疾病急慢性缺血事件的发生。血管黏附蛋白-1(vascularadhesionprotein-1,VAP-1)是一种多功能黏附分子，它可以通过调节炎症反应、评估与管理多集中在血脂水平[2-3],而ASCVD的发病过程与炎症因子密切相VAP-1于1992年被首次报道，为一种可介导内皮细胞与淋巴细胞结合的新型黏附分子，它与含铜胺氧化酶3(amineoxidasecopper-containing3,AOC3)基因编码的氨基脲敏感性胺氧化酶xidase,SSAO)具有相同的结构及功能，故又称细胞、滤泡树突状细胞等多种类型细胞的表面；而可溶性VAP-1(solublevascularadhesionprotein-1,sVAP-1)主要由脂肪细胞病理条件下由膜结合型脱落产生并释放进入血液循环[1,6]。不同细胞中的VAP-1有不同的结构与功能，例如，结构上，平滑肌细胞中的VAP-1主要以相对分子质量为165000的同源二聚体糖蛋白存在，也存在三聚体(相对分子质量为250000)结构，此种类型的VAP-1含有N-连接的寡糖侧链和丰富的唾液酸化修饰；而内皮细胞中的VAP-1二聚体分子质量较大，不存在三聚体形式，并且不含N-聚糖酶敏感型寡糖。从功能角度看，表达于平滑肌细胞的VAP-1具能力，而位于血管内皮的VAP-1则正好相反[7]。VAP-1具有多样的生物学功能，它在白细胞渗出、黏附级联反应、糖代谢调节、血管损伤等方面发挥了重要的作用[8],研究提示VAP-1可能参与介导和预后的潜在标志物，在上述疾病的风险管理中具有潜在的临床价值[9]。hen等[10]发现sVAP-1浓度在高血糖受试者中是颈动脉内中膜厚度、颈动脉评分(R2=0.257,P<0.01)呈正相关[11],提示VAP-1的SSAO活性可能促进动脉粥样硬化斑块的进展。此外，在钙化性主动脉瓣狭窄患者中，血浆VAP-1达高于稳定斑块，其可能通过与Th17细胞相协同，通过促进炎症反应降低动脉斑块的稳定性[14]。载脂蛋白缺陷的小鼠模型中，使用VAP-1抑制剂PXS4728A治疗12周和15周可显著延缓动脉粥样硬化斑块的形成、缩小斑块面积[15-16]。然而，目前相关或9周后的雌性低密度脂蛋白受体(low-densitylipoproteinreceptor,LDLr)基因敲除小鼠口服氨基脲抑制VAP-1活性，3周后实验组与安慰剂组动物模型的斑块大小无统计学意义[17],这与另一项使用小分子VAP-1抑制剂LJP1586治疗4周的LDLr敲除小鼠结果相同[18]。此外，Zhang等[19]给予雌性LDLr基因敲除小鼠高脂肪/高胆固醇饮食6周和9周诱导早期和晚期动脉粥样于以下原因。首先，不同研究使用的VAP-1抑制剂存在差异，氨基脲除作用于VAP-1外还可抑制赖氨酰氧化酶，后者既可减少Ⅲ型胶原蛋白使斑块缩小，又抑制具有高选择性[20-22]。其次，治疗时间不同，使用抑制剂时间过短可能化的影响受到多种因素的影响，提示我们可以通过干预VAP-1活性延缓动脉粥相关，并且VAP-1可能参与了动脉粥样硬化形成和进展的各个阶段，干预VAP-1可能起到延缓动脉粥样硬化的作用，然而其作用机制尚未厘清，未来还需要更多临床研究进一步确认VAP-1与动脉粥样硬化的相关性以及更多的基础研究为VAP-1未来成为动脉粥样硬化治疗靶点提供理论依据，为优化该疾病的健康1.VAP-1参与炎症反应：动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应性疾病，炎症成不稳定斑块的基础[23]。循环白细胞与血管内皮细胞黏附以及跨血管迁移是内皮细胞的黏附[24-25]。VAP-1还可利用其SSAO活性上调E-选择素、白细胞介素-6、白细胞介素-8、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达，从而增加白细胞与内皮细胞的黏附[26-27]。此外，VAP-1可以通过促进黏膜地址素细胞黏附分子-1的分泌以及在细胞外形成过氧化氢浓度梯度，使白细胞向炎症部位迁移[28-29]。研究证明，抑制VAP-1不仅会增加粒细趋化因子CXCL1、黏膜地址素细胞黏附分子-1水平，减少白细胞的募集和迁移 [29-31]。以上机制为VAP-1介导白细胞浸入斑块提供了理论基础。与此相一致的是，多项研究在动物和人的动脉粥样硬化斑块中均发现VAP-1表达的增多，其主要定位于斑块内新生血管内皮细胞和平滑肌细胞[16],并与斑块内簇分化抗原4和8阳性的炎性细胞数量成正比[32]。有实验证据表明，高度特异的VAP-1/SSAO抑制剂PXS-4728A可降低动脉粥样硬化斑块内E-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1等黏附分子水平，下调单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-a、环氧合酶-2、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶-9等细胞因子的表达，减少白细胞的黏附与迁移，同时减少凝集素样氧化型LDLr-1、CD36、Toll样受体-4和晚期糖基化终产物受体的生成和表达，进而抑制斑块内巨噬细胞活化，抑制炎症反应、延缓动脉粥样硬化的进程[15-16]。2.VAP-1损伤血管内皮细胞：内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期标志。VAP-1可催化内源性伯胺氧化脱氨生成相应的醛类、过氧化氢和氨，造成视网膜血管内皮细胞死亡[33]。Yu和Zuo[34]发现VAP-1可诱导甲胺脱氨产生甲醛和过氧化氢，损伤人脐静脉和小牛肺动脉的内皮细溴乙胺抑制主动脉VAP-1活性可以起到保护糖尿病大鼠血管内皮的作用[35]。3.VAP-1调节糖脂代谢：糖脂代谢紊乱也是动脉粥样硬化发生发展的危险关[36]。贺秀萍和祝玉荣[37]的研究报道孕晚期妊娠糖尿病sVAP-1水平升高是产后高血糖的独立危险因素。以上研究提示VAP-1与血糖的相关性，但其用，敲除AOC3基因的小鼠脂肪细胞的胰岛素样作用消失[38-40],该研究提然而相关研究的结论并不一致，例如另一项研究在使用VAP-1抑制剂PXS-4728A治疗7周和15周后，均观察到载脂蛋白E缺乏小鼠的血糖水平较对照组降低[16]。因此现阶段VAP-1对血糖的影响及具体机制尚未有明确定论。相关，动物试验也观察到肥胖小鼠的VAP-1水平较高[38,41],提示肥胖以及相关遗传因素可能刺激脂肪组织生成VAP但敲除AOC3基因则会使小鼠的体重、脂肪含量、总胆固醇含量增加[16,38,40],这提示VAP-1调节脂肪代谢的机制相对复杂，有待进一步的研究。此外，VAP-1还被发现与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[41]。综上，VAP-1在4.VAP-1调控动脉粥样硬化斑块的稳定性：研究表明，抑制VAP-1可以减轻炎症反应，增加斑块稳定性[15,19]。此外，有研究发现VAP-1基因敲除胶原蛋白的含量，导致纤维帽增厚，使斑块的稳定性增加[42],Zhang等[19]在雌性LDLr基因敲除小鼠中使用氨基脲抑制VAP-1活性6周、9周后也得到了相同的结果。而Wang等[15]发现使用PXS-4728A抑制SSAO活性12周可减弱良心血管事件(包括冠心病、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、冠脉血运重建、脑卒中)的发生和死亡风险增加相关[43]。Wang等[16]则发现冠心病患者1.29~3.38;P=0.003),提示VAP-1是冠心病发病及此外，研究证据表明，在载脂蛋白E缺乏的小鼠模型中，抑制VAP低预防组(PXS-4728A+高胆固醇饮食15周)与治疗组(先给予高胆固醇饮食8周，再给予高胆固醇饮食+PXS-4728A治疗7周)的动脉粥样硬化斑块面积占主他汀(2.5mg·kg¹·d',共15周)相似，提示抑制VAP-1有望成为防治冠心病的新靶点。同样，Yang等[44]观察到大鼠经历了心肌缺血再灌注损伤后，心缩小心肌梗死范围。杨伟[45]发现心肌缺血再灌注损伤导致血浆SSAO活性升有重要的临床意义，以上研究结果提示VAP-1有望成为冠心病治疗的一个新靶2.VAP-1与IS:VAP-1在IS发生发展中的作用及相关性经历了较长的探 [46]发现sVAP-1在发病<6h的急性IS患者中升高，同时观察到梗死侧大脑对照组相当，这可能与缺氧和复氧可在金属蛋白酶-2的介导下，诱导内皮细胞的膜结合型VAP-1脱落释放为sVAP-1有关[47]。研究证实，发病6h及48h内的IS患者的sVAP-1水平高于健康对照组，且sVAP-1水平与卒中症状的严重程度呈正相关，而恢复期血清sVAP-1水平与健康组无统计学意义[48-49]。的出血转化有关[50],并且血浆VAP-1/SSAO活性的增高与静脉溶栓患者的预后不良相关。以上结果提示sVAP-1水平在IS发病不同时期存在动态变化，且此外，多项基础研究探索了VAP-1参与IS发生发展的可能机制以及干预VAP-1的治疗作用。研究发现在短暂(1h)大脑中动脉闭塞大鼠模型中，再灌注6~12h后使用高选择性VAP-1抑制剂LJP-1586可阻止发生在再灌注后6~8h内的中性粒细胞外渗，缓解缺血再灌注损伤[51]。另有研究证实氧糖剥夺可诱导sVAP-1的释放及SSAO/VAP-1表达的上调，而后者会加剧内皮细胞对氧糖剥夺损伤的敏感性，加重内皮细胞损伤，同时诱导白细胞和内皮细胞的结合[47],内皮细胞及复氧诱导的损伤，还能下调SSAO依赖的白细胞黏附[52]。在脑缺血大鼠模型中，辛伐他汀可通过抑制VAP-1的释放及脱落，同时抑制E-选择素和血管细胞黏附分子-1的表达，保护血管内皮[53]。通过以上研究我们推测，脑缺血时血管内皮会释放VAP-1,进而引发一系列炎症反应，加重内伤，而抑制VAP-1可保护血管内皮、减轻炎症反应，从而缩小梗死体积、减少示了VAP-1作为干预靶点的可能性，未来仍需要大样本的临床研究以及更深入研究证据表明VAP-1主要通过介导炎症反应、损伤血管内皮细胞、调节糖脂代参与到ASCVD的发生发展进程中。重要的是，研究发现干预VAP-1可以预防和[1]LiH,DuS,NiuP,etal.Vascularemicarbazide-SensitiveAmineOxidase(SSAO):ATargetforAtheroscleroticCardiovascularDiseases[J].FrontPharmacol,2021,12:679707.DOI:10.3389/fphar.2021.679707.中华健康管理学杂志，2018,12(4):289-291.DO健康管理学杂志，2022,16(8):505-519.DOI:10.3760/cma.115624-ediatinglymphocytebindinginhumans[J].Science,1992,257(5075)407-1409.DOI:10.1126/science.1529341.[5]SmithDJ,SalmiM,BonoP,etal.Cloningofed,1998,188(1):17-27.DOI:10.1084/jem.188.1.17.[6]SalmiM,Jalkanen314-332.DOI:10.1089/tein-1insmoothmusclecells[J].AmJPathol,1999,155(6):1953-1965.DOI:10.1016/S0002-9440(10)65514-9.[8]PannecoeckR,SerruysD,BenmeridjaL,etal.Vascularrotein-1:Roleinhuma[9]DanielliM,ThomasRC,Q-1(VAP-1)invascularinflammato341-350.DOI:10.1024/0301-1526/a001031.[10]ChenDW,JinY,Zhaontcorrelationofplasmasolublevascularadrationwithcardiovascularriskfactorsandsubclinical[11]KarádiI,MészárosZ,Csáitiveamineoxidase(SSidatherosclerosis[J].ClinChimActa,2002,323(1-2):[12]AltugCakmakH,AslanS,ErturkM,etal.A4(6):699-706.[13]MercierN,PawelzikSC,PiraultJ,etal.SemributestoValvularInterstitialCellCalcification[J].OxidMedCellLongev,2020,2020:5197376.DOI:10.1155/2020/5197376.[14]孙鹏.VAP-1和Th17细胞与人颈动脉易损斑块相关性的研究[D].呼和浩ZealandWhiteRabbits[J].SciRep,2018,8(1):9249.DOI:10.1038/s4[16]WangSH,YuTY,TsaiFC,etal.Inhibitionicientmice[J].TranslRes,2018,197:12-31.DOI:10.1016/j.trsl.[17]PengY,WangJ,ZhangM,ionsviaInducingthePhenotypicSwitoSOne,2016,11(4):e0152758.DOI:10.1371/journal.pone.0152758.yactiveinatheroscleroticplaques[J].Sci[19]ZhangM,LiuL,ZhiF,etal.Inactivatioherosclerosis,2016,249:76-82.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.201[20]KrishnanP,MorenoP,Purushothamanerapeuticintervention[J].JAmCfteningonVaicol,2020,20(6):548-556.DOI:10.1007/s12012-0[22]BurkeAA,SeversonES,MoolS,e[J].JEnzymeInhibMedChem,2017,32(1):496-503.DOI:10.1080/脉不稳定斑块的关系[J].中国神经精神疾病杂志，2017,43(3):129-134.DOI:9,114(26):5385-5392.DOI:10.1182/blood-2009-04-219253.[25]JodalL,RoivainenA,OikonenV,etal.KineticModellingof[(6ections[J].Molecules,2019,24(22):4094.DOI:10.3390ressestumorgrowthandmetastasisviaNF-kB/IL-8signalingandreducesneutrophilinfiltration[J].JOralPatholMed,2022,51(4):332-341.DOI:10.1111/jop.13285.[27]SoléM,Esteban-LopezM,TaltavullB,etal.Blood-brainbVAP-1-dependentcerebrovasculartion[J].BiochimBiophysActaMolBasi-1enhancesneutrophilinfiltrationbygenera[29]MatsudaT,NodaK,MurataBlockadeSuppressesOcularInflammationAfterRetinalLaserPhotocgulationinMice[J].InvestOphthalmolVis61.DOI:10.1167/iovs.17-21555.ngandmediatesrecruitmentinvivo[J].FASEBJ,2001,1[31]JarnickiAG,SchilterHazide-sensitiveamineoxidase,PXS-4728A,ofchronicobstructivepulmonarydiseaseinamousemodel[J].Brarmacol,2016,173(22):3161-3175.DOI:10.1111/bph.13573.[32]陈大伟，王涛，郭广进，等.人颈动脉斑块血管炎症的关系[J].中华保健医学杂志，2014,16(3):187-189.DOI:10.3969/.rotein-1MediatesSpermineOxidneOxidase:PossibleRolurrEyeRes,2017,42(12):1674-1683.DOI:10.1080/02713683.2017.1359[34]YuPH,ZuoDM.Oxidativedeaminatidiabetesnegatively[J].IntJObes(Lo[38]PapukashviliD,RcheulishviliN,DengY.AttenuationofWeightainandPreventionofAssociatedPathologiesutrients,2020,12(1):184.DOI:10.3390/nu12[J].WorldJHepatol,2020,12(11):931-948.DOI:10.4254/wjh.v12.il1/SSAObyAoc3genedeledvascularadhesionprotein-1(VAP-1)devoidofamineoxidasevity[J].JPhysiolBiochem,2021,77(1):141-154.DOIriptionalregulatorofadipogenesis[J].JDiabetesInvestig,2018,9[43]AaltoK,Havulinnaionprotein-1predictsincidentmajoradversecardiovascularevents[J].CircCardiovascGeneNETICS.113.000543.[44]YangW,LiH,LuoH,etal.Inhibitionveamineoxidase