肺癌脑转移的综合治疗

关于肺癌脑转移的综合治疗概述脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤发病率比原发肿瘤高10倍中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移第2页,共79页，2024年2月25日，星期天概述20~40%出现脑转移肺癌18~64%、乳癌2~21%、黑色素瘤3~16%、肾癌7%、结肠癌2~11%等多种因素导致脑转移发病率↑

1.诊断技术提高

2.系统化疗后生存率提高第3页,共79页，2024年2月25日，星期天概述肺癌发病率↑肺癌脑转移↑脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。第4页,共79页，2024年2月25日，星期天概述

肺癌脑转移-出现在肺癌原发灶发现之前-肺癌原发灶同时发现-发现之后近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月第5页,共79页，2024年2月25日，星期天概述非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%，高到低：腺癌〉大细胞未分化癌〉鳞癌肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。

第6页,共79页，2024年2月25日，星期天概况脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑照射4-6月脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。第7页,共79页，2024年2月25日，星期天脑转移途径和部位最常见途径-动脉循环的血源性转移。脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。第8页,共79页，2024年2月25日，星期天脑转移途径和部位脑转移可单发也可多发单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移肺癌脑转移则以多发常见CT：单发多见约53%，多发47%MRI：单发脑转移仅占25~33%而多发为66~75%，建议增强扫描第9页,共79页，2024年2月25日，星期天临床表现2/3有神经症状先于肺癌出现同时出现肺癌后出现原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑第10页,共79页，2024年2月25日，星期天临床表现无特异性渐进或急性发病四大症状：头疼（50%）、局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍（1/3）、癫痫（10%首发，40%）其次：步态、言语、视力障碍等第11页,共79页，2024年2月25日，星期天诊断肿瘤病史及单发或多发脑部病灶手段-强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI>平扫MRI,CT20%↑强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段第12页,共79页，2024年2月25日，星期天诊断影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿MRI:T1像显示低于正常脑组织信号

T2加权像显示水肿，表现高信号小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻第13页,共79页，2024年2月25日，星期天诊断鉴别诊断原发脑肿瘤（良或恶性）脑脓肿脑梗塞或脑出血增强MRI鉴别第14页,共79页，2024年2月25日，星期天T1WT2Wedematumor第15页,共79页，2024年2月25日，星期天FLAIRC+T1W第16页,共79页，2024年2月25日，星期天MM??T1WC+T1W第17页,共79页，2024年2月25日，星期天治疗

手术治疗

立体定向放疗全脑放射治疗化学治疗同步放化疗的应用

第18页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗

考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量最适当的治疗手段仍有争议

单纯全脑照射和手术加全脑照射比较第19页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗原发瘤-影响术后生存的重要因素70%-全身恶化而非中枢系统术前检查-CT，ECT，Marker。第20页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗手术适应症:原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS≥70）。预计生存›4个月。第21页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗选择：肿瘤位于手术可切除的部位单个转移瘤不宜手术：脑深部及重要功能区如丘脑、基底节、脑干等第22页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗疗效较明确.疗效:生存期10-14月第23页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗脑转移瘤预后分级标准（recursivepartitioninganalysisRPA）

RPAI级：≤65岁，KPS≥70，原发灶控制，无颅外M;RPAII级：原发灶控制不理想，有颅外M或KPS>70等不符I，III条件RPAIII级：KPS<70

第24页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗合并WBRT杀灭手术部位残存癌细胞其它微小转移灶延长生命第25页,共79页，2024年2月25日，星期天

作者病历数单纯放疗(周数)手术合并放疗(周数)Patchelletal481540

Vechtetal652643

Mintzetal842724表一单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中位生存期）第26页,共79页，2024年2月25日，星期天表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期）

作者病例数单纯放疗(周数)手术+放疗(周数)Famelletal813645Sauseetal802967Smalleyetal121（完全切除）

3668Smalleyetal28(不完全切除)1357第27页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。

第28页,共79页，2024年2月25日，星期天手术治疗一组回顾性研究结果:术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月.JCO19:2074-2083,2001第29页,共79页，2024年2月25日，星期天authervarialWBRTWBRT+SurgP-valuePatchell,etaln2325MS,wk1540<0.01Lengthoffunctionalindependence,wk838<0.005CNSdeathrate,%50290.26Localrecurrenceatinitialsite,%5220<0.02Vecht,etalN3132MS,wk26430.04Lengthoffunctionalindependence,wk15330.06CNSdeathrate,%3335Localrecurrenceatinitialsite,%NRNRMS,mediansurvival;NR,notreported;WBRT,wholebrainradiationtherapyTable,WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第30页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗技术—采用立体照射技术，确定一个很小的三维颅内靶体积，给予高剂量照射，其特点是靶区边缘剂量迅速下降。

单次治疗：立体定向外科（SRS）分次治疗：立体放射治疗（SRT）第31页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗SRS：病变剂量高，靶周正常组织受累很小，达到高剂量集中杀灭肿瘤的效果，肿瘤细胞对射线的抗拒已不能影响疗效第32页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗

体积较大或分次治疗分次放射生物效应（1）肿瘤组织乏氧细胞再氧合。（2）小剂量分次放射利于↓晚反应组织损伤（周边组织），早反应组织Tumor给予大剂量。近年来脑转移治疗最突出进展第33页,共79页，2024年2月25日，星期天FIGURE1.Anaxial,T1-weightedMRimagewithdouble-dosegadolinium-basedcontrastisillustratedthroughametastasisinapatientwithnonsmallcelllungcancer.Thesize,demarcation,andlocationofthismetastasismakeitideallysuitedforradiosurgery.

第34页,共79页，2024年2月25日，星期天FIGURE.T1weightedwithcontrast(A)andT2axial(B)MRimagesofthesamepatientwithmetastaticnonsmallcelllungcancernow12monthsafterradiosurgery.Thepatienthashadamarkeddecreaseintumorsize(A)andhasminimalcerebraledemaassociatedwiththetumorlocation(B).

第35页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗适应证（1）无颅外病变，年纪较轻，单发脑转移（孤立、较小、球形、外形较规则的病灶），直径20mm~35mm。（2）单发脑m,或m灶较小,少于2-3个。（3）拒绝手术或手术难度大第36页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗

不宜SRS：A病灶位敏感或重要结构，如视神经、视交叉、>5mm。B急性出血，边界不清。C病变严重水肿，伴颅高压。D有囊性变E原发未控的多发脑转移第37页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗总疗效:局部控制率73-98%Flickinger等(94年):剂量17.5Gy,

局控率85%Shiau等:剂量≥18Gy,1年局控77-90%第38页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗尸检多发脑转移发生率高单一病灶,应视为有多发微小灶放射外科+全脑照射:局控率↑多发脑转移灶潜在复发

合并WBRT的理由

第39页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%第40页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗70例单发脑转移，WBRT，SRS，WBRT+SRS

，3组结果：SRSandWBRT+SRS比WBRT生存期长。WBRT+SRS比WBRTnewm时间间隔延长

INTJCancer，2000，90（1）第41页,共79页，2024年2月25日，星期天authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRO’Neil1004256%(1y)62%(1y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(1)第42页,共79页，2024年2月25日，星期天authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgMintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(2)第43页,共79页，2024年2月25日，星期天varialWBRTWBRT+SRSPvalueMS,mo6.55.70.13MSsinglemetastasis,mo4.96.50.04MSRPAclassI,mo9.611.6<0.0001MSsquamousorNSCLChistory,mo3.95.90.01StableKPSat6mo,%27430.03rateofneurologicdeath,%3128NSLocalcontroloftreatedlesionsat1y,%71820.01Grade3acutetoxicity,%02NSGrade4acutetoxicity,%01NSGrade3latetoxicity,%23NSGrade4latetoxicity,%13NSTable.ResultsoftheRTOG95-08randomizedtrialofWBRTorwithoutSRSinpatientwith1to3brainmetastases第44页,共79页，2024年2月25日，星期天authornMediansurvival,moLocalcontrol,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y)+Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall781585.592Chitapanarux041NA10NA76NA:notapplicable;NR:notreported;+:p<0.05Table.SRSwithorwithoutWBRT第45页,共79页，2024年2月25日，星期天authorIntracranialcontrol%Elsewherebrainrecurrence%Requiredsalvagetherapy%RequiredWBRTforsalvage%WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34+(2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNRChitapanaruxNA33(1y)NANRNA5129Table.SRSwithorwithoutWBRTNA:notapplicable;NR:notreported;+:p<0.05第46页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗存在问题:颅外转移灶及原发灶控制治疗野外新灶出现治疗费用高第47页,共79页，2024年2月25日，星期天立体定向治疗结论SRSisausefultoolintreatmentofBMForasingleBM,RTOG95-08trialdemonstratesanimprovementinmediansurvivalwithSRS+WBRT.SRS+WBRTimprovementinKPS,localcontrolanddecreaseduseofstroidsinselectpts1~3BM.TheappropriateSRSdosefollowingWBRTis20Gy<2cm,18Gy2~3cm,and15Gyintumorsmorethan3cminsize.第48页,共79页，2024年2月25日，星期天全脑照射是脑转移的主要治疗手段目的:缓解神经症状和体征,延长生存期有效率:70-90%第49页,共79页，2024年2月25日，星期天全脑照射RTOG的随机研究:40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w

及30Gy/2w

比较:治疗结果,疗效维持时间,

及病情进展时间相仿第50页,共79页，2024年2月25日，星期天全脑照射方法全脑照射：摆位、面罩固定、射野、侧卧垂照与水平照射差异整体挡铅第51页,共79页，2024年2月25日，星期天全脑照射建议不增加脑损伤前提，提高剂量

40GY，15~16次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率第52页,共79页，2024年2月25日，星期天parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Completeresponse2(5)2(5)Partialresponse11(27)11(27)Stabledisease12(29)17(41)Progressivedisease6(15)5(12)Notevaluate10(24)6(15)Table.Radiologicresponseofbrainmetastaseat30day第53页,共79页，2024年2月25日，星期天parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Completeresponse0(0)1(2)Partialresponse2(5)6(15)Stabledisease4(10)10(24)Progressivedisease9(22)3(7)Notevaluate26(63)21(51)Table.Radiologicresponseofbrainmetastaseat90day第54页,共79页，2024年2月25日，星期天全脑照射全脑照射+手术全脑照射+r（x）刀全脑照射+外照射补量或SRS补量第55页,共79页，2024年2月25日，星期天authervariableWBRTWBRTandsurgeryPvaluePatchelletaln2325MS,wk1540<0.01Lengthoffunctionalindependence,wk838<0.005CNSdeathrate,%50290.26Localrecurrenceatinitialsite,%5220<0.02Vecht,etaln3132MS,wk26430.04Lengthoffunctionalindependence,wk15330.06CNSdeathrate,%3335Localrecurrenceatinitialsite,%NRNRTable.WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第56页,共79页，2024年2月25日，星期天authervariableWBRTWBRTandsurgeryPvalueMintzetaln4341MS,wk27240.24Lengthoffunctionalindependence,wk980.98CNSdeathrate,%63460.30Localrecurrenceatinitialsite,%NRNR<0.02CNS,centralnervoussystem;MS,mediansurvival;NR,notreportedTable.WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第57页,共79页，2024年2月25日，星期天复发脑转移的治疗单发脑转移术后复发40~50%，包括原部位和其它部位复发，考虑再手术，SRS等。WBRT后复发，根据时间，部位，范围等，考虑适形，SRS，外照射等。SRS后复发，有作者建议，再次r-刀，结果好。（OsakaCityMedJ，1999，45（1）第58页,共79页，2024年2月25日，星期天降颅压激素利尿剂甘露醇甘露醇+激素-注意电解质平衡颅高压者–

补液速度慢及少补液第59页,共79页，2024年2月25日，星期天降颅压激素：减轻及防止组织炎症反应，↓毛细血管扩张及通透性，↓水肿形成。利尿剂：排泄体内过多纳和水，↓细胞外液容量，消除水肿。甘露醇：组织脱水药，↑血浆胶体渗透压，组织水份进入血管内，↓组织水肿。第60页,共79页，2024年2月25日，星期天化学治疗单药化疗联合化疗同步放疗化疗第61页,共79页，2024年2月25日，星期天关于化疗药物能否透过BBB的问题传统观点:大分子水溶性药物难通过BBB化疗+放疗降低NSCLC脑外转移率,而脑内转移率无明显影响SCLC化疗后,生存时间↑,但脑转移率↑第62页,共79页，2024年2月25日，星期天关于化疗药物能否透过BBB的问题现在观点:八十年代,药代动力学显示脑转移瘤的病灶区BBB部分/全部破坏Green及Stewart分别静点MTX或Vm26后,切除脑肿瘤,发现肿瘤组织药物浓度明显高于脑组织第63页,共79页，2024年2月25日，星期天单药化疗Vm26:脂溶性,可通过BBB

静脉注射：脑原发瘤及转移瘤中较高浓度是细胞周期特异性抗肿瘤药作用DNA拓扑异酶II，抗瘤谱广第64页,共79页，2024年2月25日，星期天单药化疗Toptecan为拓扑异构酶I抑制剂，动物模型显示能很好的透过BBB，注射后CSF浓度>血浆药物浓度40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少第65页,共79页，2024年2月25日，星期天单药化疗Postmus的II期临床研究表明，单药Vm26治疗后，颅内病灶的有效率为33%Schutte分析了22例脑转移病例，单药Topotecan平均

化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。第66页,共79页，2024年2月25日，星期天联合化疗多药化疗有效率:NSCLC16-50%SCLC30-85%,常用方案:Vm26+DDP,IFO+DDPCTX+DDP+阿霉素第67页,共79页，2024年2月25日，星期天联合化疗近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率30%~60%。Paclitaxel+DDP27%~44%健择+DDP28%~54%第68页,共79页，2024年2月25日，星期天联合化疗PDD+VP16–BMfromNSCLE（43Pts）P100mg/m2

（d1），E100mg/m2（d1，3，5）CR3（7%）PR10，NS15，PD7，CR+PR（30%）MS7monthsand1years25%（Cancer，Vol85，april1，1999）第69页,共79页，2024年2月25日，星期天联合化疗联合化疗的有效率较单药提高了近20%文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑