八年级数学上册121第1课时分式及其基本性质课件冀教版

药物微粒分散系

的

基础理论..药物微粒分散系

的

基础理论..1药物微粒分散系的基础理论第一节概述第二节微粒分散系的主要性质与特点第三节微粒分散体系的物理稳定性..药物微粒分散系的基础理论第一节概述..2第一节概述分散体系(dispersesystem)：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。分散相(dispersephase)，被分散的物质分散介质(dispersemedium)：连续的介质即溶媒..第一节概述分散体系(dispersesyste3分散体系按分散相粒子的直径大小可分为：小分子真溶液(直径＜10-9m)、胶体分散体系(直径在10-7~10-9m范围)粗分散体系(直径＞10-7m)。将微粒直径在l0-9~10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。..分散体系按分散相粒子的直径大小可分为：..4在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统。粗分散体系的微粒给药系统主要包括：混悬剂、乳剂、微囊、微球等，粒径在500nm~100μm范围内；胶体分散体系的微粒给药系统主要包括：纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，粒径全都小于1000nm。..在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统。..5微粒分散体系特殊的性能：①微粒分散体系是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；②随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；③粒径更小的分散体系还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质。..微粒分散体系特殊的性能：..6

微粒分散体系的重要意义：①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬；..微粒分散体系的重要意义：..7④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；⑤还可以改善药物在体内外的稳定性等等。在本章节中，以微粒分散系的物理稳定性为中心，介绍基本性质及有关稳定性的基本理论..④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药8第二节微粒分散系的主要性质与特点微粒分散体系的性质包括其热力学性质、动力学性质、光学性质和电学性质等。首先介绍粒径大小和物理稳定性有关的基本性质。一、微粒大小与测定方法；二、微粒大小与体内分布；三、微粒的动力学性质；四、微粒的光学性质；五、微粒的电学性质。..第二节微粒分散系的主要性质与特点微粒分散体系的性质包括其9一、微粒大小与测定方法主要介绍测定纳米级粒子大小的方法。1．电子显微镜法测定原理为：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜(TEM)的成像和衍射；当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场的作用下它可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，因而使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。..一、微粒大小与测定方法主要介绍测定纳米级粒子大小的方法。.102．激光散射法当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极化，形成诱导偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向辐射出电磁波，形成二次光源，这就是散射光的来源。..2．激光散射法..11对于溶液，散射光强度与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，存在瑞利散射公式：I~散射光强度；I0~入射光的强度；n~分散相的折射率；no~分散介质的折射率；λ~入射光波长；V~单个粒子的体积；υ~单位体积溶液中粒子数目I∝V2，利用这一特性可以测定粒子大小及分布..对于溶液，散射光强度与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子12二、微粒大小与体内分布不同大小的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征。＜50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。静脉注射、腹腔注射o.1~3.0μm的微粒分散体系能很快被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。＞50μm的微粒至肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位。..二、微粒大小与体内分布不同大小的微粒分散体系在体内具有不同13三、微粒的动力学性质布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。正是由于布朗运动使很小的微粒具有了动力学的稳定性。微粒作布朗运动时的平均位移Δ可用布朗运动方程表示t~时间；T~系统温度；η~介质粘度；r~微粒半径；NA~介质中微粒的数目..三、微粒的动力学性质布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现14四、微粒的光学性质当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现光的透射、反射和散射等现象。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；光的反射与散射主要取决于微粒的大小。当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显。丁铎尔现象正是微粒散射光的宏观表现。这已经成为判断纳米体系的一个简单的方法。..四、微粒的光学性质当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现15粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。在纳米级大小的微粒分散体系中，即使在正常的室内光线下，也可以观察到明显的乳光，即丁铎尔现象。..粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；..16五、微粒的电学性质微粒的表面可因电离、吸附或摩擦等而带上电荷。(—)电泳(二)微粒的双电层结构..五、微粒的电学性质微粒的表面可因电离、吸附或摩擦等而带上17(—)电泳电泳(electrophoresis)将两个电极插入微粒分散体系的溶液中，再通以电流，则分散于溶液中的微粒可向阴极或阳极移动，这种在电场作用下微粒的定向移动就是电泳。..(—)电泳电泳(electrophoresis)..18设有一个半径为r的球形微粒，表面电荷密度为σ，在场强为E的电场作用下移动，其恒速运动的速度为υ，此时微粒受两种作用力，一种是静电力(Fe)，另一种是摩擦阻力(Fs)，而且这两种力在恒速运动时大小相等故有υ∝1/r，微粒越小，移动越快。..设有一个半径为r的球形微粒，表面电荷密度为σ，在场强为E的19(二)微粒的双电层结构界面上的电现象在液体中的固体颗粒或者另一种不相混合的液滴，因为在界面上可能有一种过剩的同种符号的离子存在而带电。提供电荷的离子可能就是颗粒本身的一个组分，可能是分散介质液体中的杂质离子，或是吸附于界面周围的表面活性剂离子，在颗粒内部可能有过剩的电荷，颗粒的总电荷也包括这部分电荷在内。..(二)微粒的双电层结构界面上的电现象..20颗粒带电产生了表面电位Ψ0

双电层可设想是由两部分组成的。第一部分是由反离子选择性吸附所组成的固定层，其厚度如同离子的大小。此区域的电位降是Ψ0-Ψδ。第二部分称为扩散双电层，此区间的电位降是Ψδ，即ζ电位。

..颗粒带电产生了表面..21在微粒分散体系的溶液中，微粒表面带有同种离子，通过静电引力可使与其电荷相反的离子(称为反离子)分布于微粒周围，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布。..在微粒分散体系的溶液中，微粒表面带有同种离子，通过静电引力可22....23从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。ζ电位与微粒的物理稳定性关系密切。ζ电位除了与介质中电解质的浓度、反离子的水化程度等有关外，也与微粒的大小有关。根据静电学，ζ电位与球形微粒的半径r之间关系：σ~表面电荷密度；ε~介质的介电常数。可见在相同条件下，微粒越小，ζ电位越高电解质对双电层有影响..从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。ζ24第三节微粒分散体系的物理稳定性在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。本小节主要了解如下问题：1.热力学稳定性，2.动力学稳定性，3.絮凝与反絮凝，4.DLVO理论，5.空间稳定理论，..第三节微粒分散体系的物理稳定性在宏观上，微粒分散体系的25一、热力学稳定性微粒分散体系是典型的多相分散体系，存在大量的相界面随着微粒粒径的变小，表面积A不断增加，此时表面自由能的增加ΔG表示为：σ-表面张力；ΔA-表面积的增加。对于不溶性微粒的水分散体系而言，σ为正值，而且数值也比较大。..一、热力学稳定性微粒分散体系是典型的多相分散体系，存在大量26影响热力学稳定因素1．表面积增加可使表面自由能大大增加。为了降低表面积、降低表面自由能，微粒分散体系中的微粒具有强烈的聚结趋势。因此，微粒分散体系是典型的热力学不稳定体系，而且微粒越小，聚结趋势就越大。聚结的结果是粒径变大，分散度下降。2．表面张力降低可以明显降低体系的表面自由能，从而增加体系的物理稳定性。..影响热力学稳定因素..27降低体系的表面自由能的方法：1.在O／W乳剂的体系中加入某些脂肪醇类表面活性剂，甚至可使表面张力σ＜0，形成热力学稳定的纳米乳剂；2.一些稳定剂可吸附在微粒表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间的相互聚结；3.增加介质粘度也是常见的稳定化方法。..降低体系的表面自由能的方法：..28微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面：1.一个是分子热运动产生的布朗运动，2.一个是重力产生的沉降，1和2分别提高和降低微粒分散体系的物理稳定性，当微粒较小时，布朗运动起主要作用，当微粒较大时，重力起主要作用。二、动力学稳定性..微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面：二、动力学稳29粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：V~微粒沉降速度，cm／s；r~微粒半径，cm；ρ1、ρ2~分别为微粒和分散介质的密度g/cm3；η~分散介质的粘度，P(泊)(1P＝0.1Pa·s)；g~重力加速度常数，cm／s2。根据Stokes定律，可以得到如下结果..粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从S30Stokes公式可知：沉降速度V∝微粒半径r2成正比，所以减小粒径是防止微粒沉降的最法；V∝粘度η成反比，即增加介质的粘度η，可降低微粒的沉降速度；微粒与分散介质的密度差(ρ1－ρ2)成正比，提高微粒粒径的均匀性、防止晶型的转变、控制温度等都可在一定程度上阻止微粒的沉降。沉降速度V可用来评价粗分散体系的动力学稳定性，V越小说明体系越稳定，反之不稳定。..Stokes公式可知：..31三、絮凝与反絮凝微粒表面的电学特性也会影响其物理稳定性。微粒表面具有扩散双电层（第二节学到），使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因相互排斥而稳定。双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。如在体系中加入一定量的某种电解质，可能中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，降低表面电荷的电量，使微粒间的斥力下降，从而使微粒的物理稳定性下降..三、絮凝与反絮凝微粒表面的电学特性也会影响其物理稳定性。微粒32絮凝作用：在体系中加入一定量的某种电解质，能中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，降低表面电荷的电量，使微粒间的斥力下降，从而使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态，即微粒呈絮状，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新分散均匀。这种作用叫做絮凝作用，加入的电解质叫絮凝剂。..絮凝作用：在体系中加入一定量的某种电解质，能中和微粒表面的电33影响双电层厚度的因素：扩散双电层产生的斥力，离子的强度，离子价数，离子半径以上因素都会对微粒的带电量及双电层厚度产生影响。..影响双电层厚度的因素：..34引起絮凝现象的主要物质(1)电解质类向混悬液中加入适量无机电解质，能改变分散粒子的ζ电位，如果ζ电位降至一定程度(控制在20~25mV)，则产生絮凝；一般离子价数越高，絮凝作用越强，如化合价为2、3价的离子，其絮凝作用分别为l价离子的大约10倍与l00倍。在药剂中常用絮凝剂有醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸、酒石酸盐，—般用其钠盐。..引起絮凝现象的主要物质..35

(2)聚合物(高分子化合物)常用的有海藻酸盐、纤维素类衍生物、西黄蓍胶等，这些聚合物加至混悬液中，因其具有线性分枝构型，同时覆盖在几个微粒的局部表面上(即每个微粒表面还有足够的裸露部分)，使微粒疏松聚集在一起。微粒间因架桥而产生的絮凝，称为结构絮凝。..(2)聚合物(高分子化合物)常用的有海藻酸盐、纤维素类36(3)表面活性剂类离子型表面活性剂作絮凝剂的机理是：中和微粒上的电荷。其ζ电位降低，混悬液发生絮凝。非离子表面活性剂虽对微粒电荷密度影响小，但由于其线形构形，能吸附在多个微粒上，形成了疏松的聚集体结构。..(3)表面活性剂类离子型表面活性剂作絮凝剂的机理是：中和37如果在微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ξ电位升高(50~60mV)，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。如果出现反絮凝，就不能形成疏松的纤维状结构，微粒之间没有支撑，沉降后易产生严重结块，不能再分散，对物理稳定性是不利的。..如果在微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ξ电位升高(5038同一电解质可因加入量的不同，在微粒分散体系中起絮凝作用(降低ξ电位)或反絮凝作用(升高ξ电位)。如枸橼酸盐或枸橼酸的酸式盐、酒石酸盐或酸式酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)等，既可作絮凝剂又可作反絮凝剂。举例：如向荷正电的次硝酸铋混悬液中加入磷酸二氢钾后，其ζ电位下降，发生絮凝。沉降物为疏松聚集体．磷酸二氢钾为絮凝剂；若继续加入磷酸二氢钾，ζ电位继续降低。然后变成负值，混悬液产生反絮凝，沉降物结块难以再分散，此时磷酸二氢钾为反絮凝剂。..同一电解质可因加入量的不同，在微粒分散体系中起絮凝作用(降低39....40四、DLVO理论微粒之间普遍存在VanderWaals吸引作用，在相互接近时又因双电层的重叠而产生排斥作用，微粒的稳定性就取决于微粒之间吸引与排斥作用的相对大小。DLVO理论提出了关于各种形状微粒之间的相互吸引能与双电层排斥能的计算方法，并据此对微粒稳定性进行了定量分析。..四、DLVO理论微粒之间普遍存在VanderWaals吸41(一)微粒间的VanderWaals吸引能ΦA(二)双电层的排斥作用能ΦR(三)微粒间总相互作用能ΦT..(一)微粒间的VanderWaals吸引能ΦA..42(一)微粒间的VanderWaals吸引能分子之间的VanderWaals作用：①两个永久偶极之间的相互作用；②永久偶极与诱导偶极间的相互作用；③诱导偶极之间的色散相互作用。色散相互作用在三类作用中占支配地位。..(一)微粒间的VanderWaals吸引能..43Hamaker假设，微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和，对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上的相互作用能为由ΦA：半径为a的两个球形微粒之间的相互作用能为：A—Hamaker常数它直接影响ΦA的大小。..Hamaker假设，微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间44对于分散在介质中的微粒，A必须用有效Hamaker常数代替。对于同一物质的两个微粒有：A131：微粒在介质中的有效Hamaker常数；A11：微粒的Hamaker常数；A33：介质本身的Hamaker常数同物质微粒间的VanderWaals作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。..对于分散在介质中的微粒，A必须用有效Hamaker常数代替。45(二)双电层的排斥作用能当微粒彼此的双电层尚未接触时，两个带电微粒之间并不存在静电斥力作用，只有当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用，计算双电层的排斥作用，采用Langmuir的方法,将排斥力当作是在两双电层重叠之处过剩离子的渗透压所引起，..(二)双电层的排斥作用能..46ΦR~两球之间的在单位面积上的排斥能；a~微粒半径；H~两球间最近距离；γo~与表面电荷量有关的参数；1／χ~双电层的厚度；ηo~分散介质的粘度；κ~波兹曼常数；T~绝对温度。微粒之间的排斥能随γo和a的增加而升高，随H的增加以指数形式减少。..ΦR~两球之间的在单位面积上的排斥能；..47(三)微粒间总相互作用能微粒间总相互作用能由ΦT＝ΦA十ΦR。ΦT对微粒间距离H做图，即得总势能曲线。..(三)微粒间总相互作用能..48当H逐渐减小时(很近），ΦA（范力）的绝对值无限增加，ΦR（斥力）随H的减小而趋于一极限值因此可以推断，在H很小时，吸引＞排斥，ΦT为负值当微粒距离H增大时（很远），ΦR和ΦA都下降，其中ΦR随距离增加而呈指数下降，因此在H很大时，ΦT也是负值；在中间地段，即距离与双电层厚度同数量级时，ΦR有可能超过ΦA，从而ΦT—H曲线出现峰值，即势垒。若势垒足够高，则可以阻止微粒相互接近，不至于聚沉。..当H逐渐减小时(很近），ΦA（范力）的绝对值无限增加，ΦR（49在距离很小与很大时各有一势能极小值出现，分别称为第一与第二极小值。在中等距离，则可能出现势垒，势垒的大小是微粒能否稳定的关键。第二极小值（两微粒相距较远，ξ电位为20~25mv）微粒产生絮凝；第一极小值（两微粒相距很近，ξ电位为50~60mv）微粒产生反絮凝；微粒是否产生反絮凝则要看中等距离中出现势垒是否大。..在距离很小与很大时各有一势能极小值出现，分别称为第一与第二极50....51(四)临界聚沉浓度微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小，可以将势垒当作判断微粒稳定与否的标准。势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值..(四)临界聚沉浓度..52....53处于临界聚沉状态的势能曲线在最高处必须满足两个条件，与因此：C~常数；ε~介质的介电常数；Ζ~离子的价数；聚沉值..处于临界聚沉状态的势能曲线在最高处必须满足两个条件，聚沉值.54聚沉值具有如下特征：①在表面电势较高时，聚沉值与反离子价数的六次方成反比，在一般情况下，视表面电势的大小，聚沉值与反离子价数的关系应在2-2与2-6之间变化；②聚沉值与介质的介电常数的三次方成正比；③当规定零势垒为临界聚沉条件时，聚沉值与微粒大小无关。..聚沉值具有如下特征：..55在势垒为零或很小时聚沉才发生，微粒凭借动能克服势垒的障碍，一旦越过势垒，微粒间相互作用的势能随彼此接近而降低，最后，在势能曲线的第一极小处达到平衡位置。如果微粒之间的相互作用的势能曲线有较高的势垒，足以阻止微粒在第一极小值处聚结，但其第二极小值足以抵挡微粒的动能，则微粒可以在第二极小处聚结。第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)..在势垒为零或很小时聚沉才发生，微粒凭借动能克服势垒的障碍，一56五、空间稳定理论在非水介质中双电层的排斥作用已经相当模糊，实验已证明，即使在水体系中，加入一些非离子表面活性剂或高分子能降低微粒的ξ电势，但稳定性反而提高了。这些事实表明，除了双电层的静电作用外，还有其他的稳定因素起作用，即微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，因此称这一类稳定作用为空间稳定作用。..五、空间稳定理论在非水介质中双电层的排斥作用已经相当模糊，实57(一)实验规律1．分子稳定剂的结构特点高分子一方面和微粒有很强的亲和力，以便能牢固地吸附在微粒表面上；另一方面又与溶剂有良好的亲和性，以便分子链充分伸展，形成厚的吸附层，达到保护微粒不聚结的目的。..(一)实验规律..582．高分子的浓度与分子量的影响分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。但若高分子的浓度过低，微粒表面不能被完全覆盖，则不但不能起到保护作用，反而使胶体对电解质的敏感性增加，由于高分子链起了“桥联”作用，把邻近微粒吸附在链节上，促使微粒聚集下沉，称这种作用为敏化作用(sensitization)。..2．高分子的浓度与分子