先导化合物优化与候选药物确定

先导化合物优化与候选药物确定先导化合物优化与候选药物确定先导化合物优化与候选药物确定药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用2020/11/142先导化合物优化与候选药物确定先导化合物优化与候选药物确定先导

药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用2020/11/142药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以

安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中2020/11/143安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性2020/11/14

新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段2020/11/144新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段200.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性批准

II期临床

注册I期临床发现与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III期临床

假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元2020/11/14500.10.20.30.40.50.60.70.80.91候

候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数

10％的投入，其实决定了几乎100％的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤2020/11/146候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学InCerebroInSilicoInVivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(incerebro)是决定性的InVitro2020/11/147InCerebroInSilicoInVivo优化过程药物的可开发性

药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性2020/11/148药物的可开发性药学性质的可开发性2020/11/148可开发性的物理化学性质

分子量<450

水溶解性>10μg/mL

分配系数clogP<3.0

分布系数logD<3.0

极性表面积：<90Å2

氢键给体，氢键接受体<10

电荷:不多于两个AstraZeneca:BMCL,2003,13:26252020/11/149可开发性的物理化学性质分子量<450AstraZene举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093为满足形成氢键网络(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。2020/11/1410举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/L为满足同时优化药效/药代的策略2020/11/1411同时优化药效/药代的策略2020/11/1411

氨丁苯酞失于P450的诱导作用抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药2020/11/1412氨丁苯酞失于P450的诱导作用抗癫痫药物ABP的研制202结构优化找到药效与药代的交集活性空间选择性空间ADME空间有可能成为候选药物的空间2020/11/1413结构优化找到药效与药代的交集活性空间选择性空间ADME活性空间ADME空间选择性空间药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物2020/11/1414活性空间ADME空间选择性空间药代只与活性空间有交集－活性空间ADME空间选择性空间药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求2020/11/1415活性空间ADME空间选择性空间药代与活性空间无交集－达吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构的关系2020/11/1416吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构的关系2020浓度时间浓度效应效应时间药代动力学(PK)药效学(PD)机体对药物的作用药物对机体的作用药代/药效模型给药方案=药代＋药效

2020/11/1417浓度时间浓度效应效应时间药代动力学(PK)药效学(PD)机体作用持续时间最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口血药浓度(ng/mL)时间毒性药代、药效和给药方案的关系作用强度2020/11/1418作用持续时间最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口血药浓度(ng/2002-2004畅销的药物均为一天一次用药,提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮2020/11/14192002-2004畅销的药物均为一天一次用药,提示：药效和化学结构体外性质生物功能共性物化性质

ADME个性靶标结合细胞功能小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学剂型,剂量给药频度药效学药效不良反应新药创制的内涵

结构性质功能2020/11/1420化学结构体外性质生物功能共性小分子化合物药代动力学新药创制的

新药创制是在多维空间中的分子操作

安全性／毒性治疗窗口潜在毒性药效学作用强度选择性代谢稳定性药物代谢／药动学生物转化特异分布

药学性质类药性过膜性水溶性离解性分配系数／分布系数极性表面积化学稳定性2020/11/1421新药创制是在多维空间中的分子操作安全性／毒性药效学代谢稳抗炎药物COX-2抑制剂的研制2020/11/1422抗炎药物COX-2抑制剂的研制2020/11/1422两种环氧合酶：COX-2和COX-1扩张血管收缩血管TXA2正常机体处于平衡状态

PGI22020/11/1423两种环氧合酶：COX-2和COX-1扩张血管收缩血管TXA2收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成

长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)

塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的2020/11/1424收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成长时间大剂量服环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化2020/11/1425环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果2020/11/1426引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果2020/理想的抗炎药物--适度抑制概念本品适度抑制药学学报，2005，40:9672020/11/1427理想的抗炎药物--适度抑制概念本品适度抑制药学学报，2005佐证：非甾体抗炎药的选择性

对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17双氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞来昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38罗非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件根据WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563报导的数据计算而得对COX1的抑制作用对COX2的抑制作用大大大小小小2020/11/1428佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞COX1/COX-2抑SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物对COX2和COX1的抑制活性2020/11/1429SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-82020/11/1430Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878由研究向开发的过渡

对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验2020/11/1431由研究向开发的过渡对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用2020/11/1432compoundNodoseNumberof由研究向开发的过渡

对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物2020/11/1433由研究向开发的过渡对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进COX-2抑制剂的开发研究

选出化合物909和910两个化合物作开发性研究2020/11/1434COX-2抑制剂的开发研究选出化合物909和910两个两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg罗非昔布：1.2mg/kg2020/11/1435两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50202两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg

罗非昔布：0.5mg/kg/day2020/11/1436两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50）2两个候选物的药代动力学Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg2020/11/1437两个候选物的药代动力学Bap909t1/2:male候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用2020/11/1438候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用20909与COX1和COX2结合能量变化BAP909-COX1BAP909-COX2ΔE-52.86kcal/mol-54.91kcal/mol

ΔG=-2.303RTlgKi选择性（计算值）=32.4倍选择性（实测值）=6.1倍2020