甲状腺相关眼病潜在治疗靶点的研究现状

临床一线治疗方案并不能对所有患者产生疗效。本文针对近年国内外关于TAOes眼病，是一种与甲状腺功能障碍有关联的自身免疫性眼病。主要临床表现为经病变等[1]。TAO不仅损伤患者的视功能，还对其容貌造成极大影响，严重素受体和胰岛素样生长因子1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor,IGF-1R)两种抗原为主的自身免疫性炎性反应以及眼部脂肪增生、肌肉纤维化等病理性重塑过程[2]。针对甲状腺刺激激素受体和IGF-1R两种抗原的靶向药物研究取得一定突破[3-4]。目前TAO的一线治疗方案为糖皮质激素冲击进程。然而，大约20%~30%活动期TAO患者对糖皮质激素不敏感[5]。此外，忌证的TAO患者而言，只能选择二线治疗方案，包括应用1或2种免疫抑制剂或鉴于此，开发能够替代TAO一线治疗方案的有效药物成为临床研究的热点[6]。(一)受体蛋白靶点突出和临床活动评分[7]。目前研究者对替妥木单克隆抗体治疗TAO的安全性白G(immunoglobulinG,IgG)相互结合，加速体内IgG清除，治疗各种致病疗活动性TAO的研究(NCTO5517421),该临床试验将于2025年完成。(二)免疫细胞靶点程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)是一种细胞表面蛋白，与细胞表面受体程序性细胞死亡蛋白1相互作用，抑制免疫细胞活化。免疫反应。研究结果显示，外源性PD-L1可通过抑制T细胞活性削弱T细胞诱导的眼眶成纤维细胞(orbitalterleukin,IL)6、IL-8和透明质酸合成减少[8],表明利用外源性PD-L1外基质(extracellular过程中被过度表达。Jang等[9]发现骨膜素在TAO患者眼眶组织中的阳性表达(三)脂肪抑制靶点研究者对健康和TAO患者的眼眶前脂肪细胞和OF在不同培养基条件下的反键作用，且线粒体氧化磷酸化与脂肪酸摄取驱动的脂肪生成具有正相关性[10],激过程和Wnt信号通路等的参与和介导[11-12]。针对性采用抗氧化剂、信号面，成纤维细胞生长因子抑制剂也被发现在减轻OF脂肪生成中发挥一定作用[13]。人胎盘来源的间充质干细胞(humanplacenta-derivedmesenchymalstemcell,hPMSC)作为一种生物制剂，可调节免疫反应和减轻炎及促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferndingproteina,C/EBPa)和转化生长因子β2的基因表达，并可有效减轻TAO小鼠眼眶组织的脂肪生成。该研究团队进一步研究发现，肝再生磷酸酯酶1基因转染的hPMSC可通过磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,Paliantargetofrapamycin,mTOR)和类固醇调控元件结合蛋白2/3-羟基3生成的抑制作用[15-16]。hPMSC或许有助于控制TAO的自身免疫反应，但需(四)抗纤维化靶点和肌成纤维细胞转分化的重要下游介质[17]。研究者发现TAO患者OF中的骨形态发生蛋白7(bonemorphogeneticprotein7,BMP7)和铜蓝蛋白表达均低性反应因子的产生具有抑制作用[18],过表达铜蓝蛋白可抑制OF活力，降低蛋白、纤连蛋白和I型胶原的水平[19]。BMP7和铜蓝蛋白对TAO的纤维化过程具有抑制作用，可作为TAO药物开发中的活性成分。Hikage等[20]借助人0F三维类器官培养物进行研究，发现缺氧诱导因子2a通过诱导赖氨酰氧化酶加白Bcl-2的抑制剂可通过结合蛋白4/叉头盒蛋白M1/Polo样激酶1信号通路，对TAO患者OF发挥抗纤维化作用[21]。这些研究结果提示，TAO的纤维化可(五)转录因子靶点叉头盒0-1(forkheadboxO-1,FOXO1)为转录因子叉头盒O家族成员之一，低于正常眼眶组织，提出旨在增加TAO靶细胞中FOXO1核表达的TAO新疗法。此外，研究者发现叉头盒0在调节OF中透明质酸合成和脂肪生成方面起着至关重要的抑制作用[23]。这些研究结果提示，通过药物靶向激活叉头盒0调控TAO相关的病理改变，可为TAO提供可行的非免疫抑制治疗策略。Roztocil等[24]坏性组织重塑。信号转导子和转录激活子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)在细胞信号转导和基因调控中扮演重患者OF,可抑制IL-1β诱导的促炎性反应细胞因子IL-6和氧化应激诱(六)代谢调节酶靶点胞内外代谢平衡。研究者发现丙酮酸脱氢酶激酶2在TAO患者OF中过表达，通过Akt信号通路增强糖酵解并促进OF增殖[26]。与此类似，研究者发现组蛋的抑制剂是控制OF增殖的有效靶点。Lee等[28]发现TAO患者眼眶组织中糖原合成酶激酶3β(glycogensynthasekinase-3β,GSK-3β)的表达明显a刺激OF引发的促炎性反应因子表达，其在抑制脂肪生成和OF分化为脂肪细胞白激酶RNA样内质网激酶均在TAO的脂肪增生病理过程中扮演了重要角色[2930]。值得一提的是，用于治疗乙醇中毒的醛脱氢酶抑制剂双硫仑可抑制TAO患者的OF生成脂肪、合成透明质酸、发生炎性反应和纤维化[31]。应用酶抑(一)类胡萝卜素类和酮类子β1或IL-1β诱导纤维化或发生炎性反应，结果显示叶黄素可抑制与纤维化相关的基因(如ACTA2、COL1A1、FN1和CTGF)表达以及与炎性反应相关的基因 (如IL-6、IL-8、趋化因子配体1、单核细胞趋化蛋白1基因)表达。RNA测序结果提示叶黄素通过细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)/激活蛋白1信号通路对TAO发挥保护作用[32]。简而言之，L-8以及环氧合酶2蛋白和基因表达。此外，香胶甾酮还可抑制PPARγ、C/EBPa/β以及胆固醇调节元件结合蛋白1等与脂肪分化相关蛋白表达。香胶甾酮预处理可减弱IL-1β诱导的核因子kB磷酸化[33]。这些研究结果显示香胶甾TAO患者的OF具有显著的抗炎、抗氧化和抗脂肪生成作用[34]。过量丹参酮(二)多糖类和皂苷类夏枯草多糖是一种来源于夏枯草的天然多糖。Li等[35]发现夏枯草多糖可选择性抑制TAO患者OF增殖并促进OF凋亡，而对健康人OF则无明显抑制作F炎性反应和脂肪生成方面具有较强的抑制作用。壳聚糖可下调IL-1β刺激OF诱发的IL-6、环氧合酶2和前列腺素E2表达，同时也能显著降低脂肪细胞分化过程中脂肪酸结合蛋白4、脂联素、C/EBPa和PPARγ的表达水平，并抑制油红0染色脂肪细胞产生[36]。以上研究结果表明，夏枯草多糖和壳聚糖对于T导的纤维化介质水平[37]。此外，绞股蓝皂苷还可能借助核因子E2相关因子 (nuclearfactorerythr酶1信号通路，对OF中与氧化应激相关的活性氧族(reactiveoxygenspecies,ROS)和超氧化物歧化酶进行调控[38]。总之，绞股蓝皂苷可保护TAO患者(三)萜内酯类和生物碱类于萜内酯类化合物。研究者发现雷公藤甲素可无差别抑制TAO患者OF和健康人皮肤成纤维细胞增殖[39]。此外，研究结果显示雷公藤红素可借助核因子kB信号通路，抑制OF中IL-1β诱导的促炎性反应因子IL-6、IL-8、环氧合酶2和ICAM-1表达[40]。然而，雷公藤甲素和雷公藤红素均具有潜在的神经毒式抑制TAO患者OF生成脂肪和合成透明质酸[41]。另一方面，Yang等[42]在研究中发现青蒿素在体内的活性代谢物双氢青蒿素子(趋化因子配体1、单核细胞趋化蛋白1)表达。高剂量DHA可导致神经毒性透明质酸合成的作用，可能是治疗TAO比较有前景的潜在药TAO患者OF活力并促进细胞凋亡，但对健康人OF无明显影响[43]。苦参碱对OF作用的选择性为TAO药物研发提供了新的思路，但尚需要深入研究苦参碱治介导[44],表明莲心碱可通过减弱氧化应激反应、控制炎性反应、抗纤维化和碱，被发现可通过抑制TAO患者OF生成脂肪、合成透明质酸，控制抗纤维化，显示出治疗TAO的潜力[45]。在体外试验中莲心碱和黄连素均被证(四)黄酮类和酚类轻TAO小鼠眼眶脂肪组织扩张和脂滴积聚活性，从而减轻眼眶炎性反应、脂肪积聚、胶原沉积和巨噬细胞浸润[47]。这性反应细胞因子、合成ROS和生成脂肪[48]。此外，姜黄素还可降低OF促血管生成活性[49]。这些研究结果说明姜黄素在TAO治疗中具有潜在应用价值，脂肪生成[50]。值得一提的是，虎杖苷来源于传统中草药虎杖的根和茎，是白人OF中ROS水平并抑制脂肪生成[51]。这些研究结果表明，白藜芦醇在TAO路，抑制IL-1β诱导的IL-8表达[52]。此外，研究结果表明，原儿茶醛处和C/EBPα/β表达[53]。最新研究结果显示，茶多酚可抑制TAO患者OF产生促炎性反应因子IL-6、IL-1β和单核细胞趋化蛋白1表达[54]。以上研究21,185(4):G43-G67.DOI:10.1530/EJE-21-0479.[2]BurchHB,PerrosP,BednarczukandtheEuropeanthyroidassociati-1470.DOI:10.1089/thy.2022.0251.[3]MorshedSA,MaR,LatifR,etal.Mechanismse:apoptosisastheorinhibition[J].Thyroid,2022,32(4):429-439.DOI:10.1089/thy.20[4]MarcinkowskiP,HoyerI,SpeckerE,etal.Aninreceptor-selectivesmall-moleculeantagonistwithpotentialforthetreatmentofGraves'orbitopathy[J].Thyroid,2019,29(1):111-[5]SunJ,WeiJ,ZhangY,et3ptargetingtheAKT/NFkBsignalingpathwaytotyofintravenousglucocorticoidtherapyagainstGravesophthalmopathy[J].FrontImmunol,2022,13:819680.DOI:10.3389/fi[6]范先群.重视甲状腺相关眼病的基础研究和药物研发[J].中华实验眼科杂志，2020,38(11):905-909.DOI:10.3760/115989-20200812-0[7]DouglasRS,KahalyGJ,PatelA,etal.TeprotinesandhyaluronanexpressionviatheCD40-CD40Lp fibroblastsfrompatientswiththyroidassociatedophthalmopathy[JFrontImmunol,2022,13:849480.DOI:10.3389/fimmu.2022.849480.[9]JangSY,KimJ,ParkJT,etalgperiostininthetreatmentofGraves'orbitopathy[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2022,13:900791.DOI:10.3389/fendo.2022.900791.[10]ZhangL,RaiP,MiwaS,etal.Theroleofmitochondria-lfatty-aciduptake-drivenadipogenesisinGravesorbitopathy[ocrinology,2021,162(12):bqab188.DOI:10.1210/endocr/bqab188.stsfrompatientswithGraves2016,95(2):e2497.DOI:10.1097/MD.0000000000002497.[J].BrJOphthalmol,20torinhibitorsreduceadipogenesisoforbitalmyofibroblasticdifferentiationinGraves'orbitopathy[J].OculImmunolInflamm,2021,29(1):193-202.DOI:10.1080/09273948.2019.16721[14]ParkM,BangaJP,KimGJ,etal.HofGraves'ophthalmopathy[J].StemCellResTher,2019,10(1):246.DOI:10.1186/s13287-019-1348-0.[15]ParkM,KimJY,KangJM,eterivedmesenchymalstemalmopathythroughSREBP2/HMGCRpathway[J].StemCellResTher,2021,12(1):304.DOI:10.1186/s13287[16]KimJY,ParkS,LeeHJ,etal.FunctastswithGraves'ophthalmopathy[J].StemCellResTher469.DOI:10.1186/s13287-020-01982-3.-inducedmyofibroblasttransdifferentiationfrom[18]KimBY,ChoiSH,KimJY,enemorphogenicprotein7(BMP7)inthepathogenesisofGraves'opathy[J].InvestOphthalmol[19]CaoJ,Qiorbitalfibroblastsprovidesanoveltorbitopathy[J].JEndocrinolInvest,2023,46(10):2005-2016.DO[20]HikageF,AtkinsS,KahanaA,etal.HIF2A-LOXpatdocrinology,2019,160(1):20-35.DOI:10.1210/en.2018-00272.[21]XieY,PanY,ChenompatientswiFOX01isregulatedbybothastimulatorythyrotropinreceptorantyandinsulin-likegrowentswithGraves'ophth[23]ZhangL,JiQH,RugeF,etal.ReversalofpathologicalfeaturesofGraves'orbitopathybyactivationofforkheadtranscriptionfactors,FOXOs[J].JClinEndocrinolMetab,2016,101(1):114-12[24]RoztocilE,HammondCL,GonzalezMO,et I:10.1038/s41598-020-[25]KoJ,KimJY,KimBR,epathy[J].MolCellEndocrinol,2021,534:111363.DOI:10.1016/j.mce.broblastproliferationinthyroid-associatedophthalmopathy[J].J1Endocrinol,2020,65(4):163-174.DOI:10.1530/JME-20-0143.[27]EkronarongchaiS,PalagaT,Saonase4controlsextracellularmatrixprodfromGraves'ophthalmopathypatients[J].Thyroid,206-1576.DOI:10.1089/thy.2020.0948.[28]LeeJS,ChaeMK,KiβmediatesproinflammatorycytokinesecrebitalfibroblastsfrompatientswithGraves'orbitopathyOphthalmolVisSci,2020,61(8):51.DOI:10.1167/iovs.61.8.51.[29]YoonY,ChaeMK,LeeEJ,etal.4-Methylumbell258(5):1095-1102.DOI:10.1007/s00417-019-04528-3.ssandadipogenesisinGraves'orbi[31]WangX,YangS,YeH,etalnti-inflammatory,andantifibrotictherapeuticeffeomodelofGraves'orbitopathy[J].Thyroid,2022,32(OI:10.1089/thy.2021.0246.attenuatesfibroticandinflammEyeRes,2023,232:109515.DOI:10.1016/j.exer.[33]KimBR,KimJ,LeeJE,etal.TherGraves'orbitopathy[J].InvestOphthalmolVisSci,2020,61(3):39.[34]RhiuS,ChaeMK,LeeEJ,etnvitromodelofGraves'2014,55(9):5900-5910.DOI:10.1167/iovs.14-14008.[35]LiB,GuoJ,WangF,etal.Effectofprunellavulgarispolysaccroid-associatedophthalmopathy[J].ExpEyeRes,2020,201:108276.DOI:10.1016/j.exer.2020.108276.[36]XiongH,WuM,ZouH,etal.ChitosadipogenesisoforbiVis,2018,24:509-517.sinGravesophthalmopathyviaeffects[J].InvestOphthalmolVisSci,2020,61(5):ntioxidantstressinjuryinorbitalfihy[J].JImmunolRes,2022patientswithGraves'ophthalmopathy[J].Clin34(3):265-271.DOI:10.1111/j.1442-90dinflammationinorbitalfibroblaststhroughthesuppressionkBactivity[J].MolMeveltreatmentforthyroid[42]YangS,WangX,XiaoWrgetingorbitalfibroblasts[J891922.DOI:10.3389/fendo.2022.891922.的影响[J].江西医药，2021,56(2):232-236,262.DOI:10.3969/j.issn.10[44]LiH,GaoL,MinJ,ves'orbitopathy[J].JCellMolMed,2021,25(4):1949-1