《生物药剂学》药物代谢-课件

生物药剂学生物药剂学1第五章药物代谢第五章药物代谢2精品资料精品资料3你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘……”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”《生物药剂学》药物代谢-ppt课件4第一节概述一、定义二、药物代谢与机体的关系三、药物代谢与药效的关系四、研究药物代谢的实用意义

第一节概述一、定义二、药物代谢与机体的关系三、药物代谢与5药物代谢（drugmetabolism）：

药物在体内各种酶及体液环境作用下，在吸收、分布的同时，可能发生一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，这种变化称为药物代谢，又称生物转化（biotransfor-mation）。药物代谢（drugmetabolism）：6药物代谢与机体的关系：

药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力

①极性增大②极性降低③原形药物直接排出体外药物代谢与机体的关系：

药物代谢反映了机体对外来药物的处理7组胺代谢中的N－甲基化

组胺代谢中的N－甲基化8药物代谢与药效的关系

1、代谢使药物失去药效或降低药理活性

2、代谢使药物药理活性增强或激活

3、代谢解毒或产生毒性代谢物

药物代谢与药效的关系1、代谢使药物失去药效或降低药理活性9举例①：硝苯地平

硝苯地平吡啶衍生物举例①：硝苯地平硝苯地平吡啶衍生物10举例②：普鲁卡因

普鲁卡因对氨基苯甲酸N-二乙基乙醇举例②：普鲁卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸N-二乙基乙醇11举例③：奥美拉唑（omeprazole，losee）

举例③：奥美拉唑（omeprazole，losee）

12举例①：非那西丁

对乙酰氨基酚

对-乙氧基苯胺

举例①：非那西丁对乙酰氨基酚对-乙氧基苯胺13举例②：扑炎痛（Bonorylate），贝诺酯

贝诺酯乙酰水杨酸扑热息痛举例②：扑炎痛（Bonorylate），贝诺酯贝诺酯乙酰14举例③：百浪多息

氨苯磺胺Story举例③：百浪多息氨苯磺胺Story15格哈德·多马克

巴斯德研究所

磺胺

链球菌格哈德·多马克巴斯德研究所磺胺链球菌16《生物药剂学》药物代谢-ppt课件17举例③：有机磷杀虫剂举例①：反应停代谢产物致畸举例②：异烟肼代谢产物乙酰肼对肝脏有损害昆虫体内氧化成硝磷酯举例③：有机磷杀虫剂举例①：反应停代谢产物致畸举例②：异烟肼18海豹儿Back海豹儿Back19研究药物代谢的实用意义1、应用于毒物检定

药物中毒时可检其代谢物2、应用于临床检查

早期的肝功能测定方法：应用苯甲酸和氨基苯甲酸与甘氨酸结合，研究其由肝脏向胆汁的排泄能力来测定肝功能

3、新药的研发

代谢是发现新药的重要途径研究药物代谢的实用意义1、应用于毒物检定20第二节药物代谢酶和代谢部位

•药物代谢酶系统

在体液环境下自发进行，不需要酶（少数）由细胞特异酶（药酶）催化代谢（主要）

•药物代谢发生的必要条件：微粒体药物代谢酶系

非微粒体药物代谢酶系

第二节药物代谢酶和代谢部位•药物代谢酶系统21Tab1药物代谢酶分类

存在部位

主要催化的反应

微粒体酶系肝脏

大部分氧化反应

非微粒体酶系肝脏、血液及其他组织

结合反应（除葡萄糖醛酸结合）

Tab1药物代谢酶分类存在部位主要催化的反应微粒体酶22一、药物代谢酶系统

二、药物代谢的部位

三、首过效应与肝提取率

本节主要内容一、药物代谢酶系统二、药物代谢的部位三、首过效应与肝提取23（一）微粒体药物代谢酶系

微粒体酶系是一个酶促系统，而不是单一的酶，是由多种成分组成。其所催化的氧化反应极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶系

或肝药酶。•存在部位：肝细胞或其他组织细胞（小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞）的内质网的亲脂性膜上

（一）微粒体药物代谢酶系微粒体酶系是一个酶促系统，24•微粒体酶系的组成

①血红蛋白类：包括细胞色素P450及细胞色素b5

②黄素蛋白类：包括还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白（FPred）

③脂类：比如磷酶环酰胆碱

•微粒体酶系的组成①血红蛋白类：包括细胞色素P450及25•混合功能氧化酶系统催化药物氧化的机制

•混合功能氧化酶系统催化药物氧化的机制26•微粒体氧化酶系的特点1、氧化反应特异性不强，可催化多种结构的反应2、酶的活性受到许多药物的诱导与抑制

3、反应必需分子氧和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与•微粒体氧化酶系的特点1、氧化反应特异性不强，可催化多种结27催化的药物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸结合以外的所有结合反应，还有部分氧化、还原、水解反应。凡是结构类似于体内正常物质，脂溶性小，水溶性大的物质均由此类酶催化代谢。

（二）非微粒体药物代谢酶系

•存在部位：（肝脏、血液、肾脏、肠粘膜）细胞浆或线粒体中

催化的药物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸结合28•非微粒体酶系的组成

②线粒体中酶系：胺氧化酶黄嘌呤氧化酶脂环族芳香化酶①

细胞浆中酶系：醇脱氢酶、醛氧化酶•非微粒体酶系的组成②线粒体中酶系：胺氧化酶黄嘌呤29（三）肠道菌丛的酶系统

有些药物的代谢产物经胆汁排入肠道中，在肠道菌丛的作用下转化为原形药物后又被小肠吸收，使药物作用时间延长，这样的现象称为肠肝循环。

•肠肝循环：

优点：延长药物作用时间，增强疗效。

缺点：延长了毒副作用的时间

增加了肝药酶的负担（三）肠道菌丛的酶系统有些药物的代谢产物经胆汁排入30药物代谢的部位

（一）肝脏

微粒体氧化酶系――――氧化反应

葡萄糖醛酸转移酶――――结合反应

醇脱氢酶――――醇氧化反应

药物代谢的部位（一）肝脏微粒体氧化酶系――――氧化反应31（二）肝脏外

1、消化道是除了肝脏以外最重要的代谢部位，主要指的是肠道，催化代谢的酶主要是来自肠道菌丛

2、肺

全身的血液都要流经肺部

3、其他

皮肤、脑、鼻粘膜、肾脏也具有一定的代谢作用。

（二）肝脏外1、消化道是除了肝脏以外最重要的代谢部位，主要32（一）首过效应（firstpasseffect）

首过效应＝代谢失活代谢失活的两个过程：

药物消化道①

肝脏②

example（一）首过效应（firstpasseffect）首过效33口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，可能发生各种代谢反应，导致部分药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体内的原形药物相应减少

消化道首过效应

口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内34一些药物在肠道内被吸收入体内但是没有失活，它们经过门静脉系统进入肝脏，部分药物又被肝药酶转化或与组织成分结合或随胆汁排出，使进入体循环的原形药物量更加减少

肝脏首过效应

一些药物在肠道内被吸收入体内但是没有失活，它们经过门35举例①硝酸甘油片

口服无效，因为肝脏首过效应强，口服大部分被代谢失活，只能舌下含服才有急救的效果。举例①硝酸甘油片口服无效，因为肝脏首过效应强，口服36•如何避免首过效应

①

传统的制剂方法：将药物设计成舌下给药、直肠给药制剂②

新剂型新方法：将药物设计成经皮给药制剂、呼吸道吸入剂（气雾剂），或者通过鼻腔粘膜吸收、口腔粘膜吸收（粘附片）

•如何避免首过效应①传统的制剂方法：将药物设计成舌下给37（二）肝提取率（extractionratio，ER）

肝提取率肝脏首过效应

formulaexpress表征药物在肝脏中被生物转化或与组织结合或随胆汁排泄后，使进入体循环的原形药物减少的比例

（二）肝提取率（extractionratio，ER）肝381、ER肝提取率ER＝式中：

Ca,Cv――分别代表进出肝脏的血中药物浓度Ca－Cv――代表在肝脏中被代谢的药物浓度

•实质：药物在肝脏中被代谢的比例

•定义：表征药物通过肝脏从门脉血被消除的药物分数，介于0～1之间。1、ER肝提取率ER＝式中：•实质：药物在肝脏中被代392、影响ER的因素

Tab2肝提取率影响因素表

肝提取率

主要影响因素

怎样影响

首过效应

代表药物

高肝血流量

血流量↑ER↑

显著

利多卡因硝酸甘油

中等肝血流量血浆蛋白结合率一般阿司匹林

低血浆蛋白结合率

结合率

↑ER↑不明显地西泮异烟肼

2、影响ER的因素Tab2肝提取率影响因素表肝提取率403、肝清除率（Clh）

①

定义：肝清除率是指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值，单位是ml/min或L/h。

②Clh与ER的关系：

Clh＝

＝＝Q·ER

3、肝清除率（Clh）①定义：肝清除率是指单位时间内有41③

影响Clh的因素

•

影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在清除率Clint、蛋白结合率（用游离药物百分数表示fu）

Clh＝Q[]①

②

③影响Clh的因素•影响Clh的因素主要有肝血流量42①根据Tab2，当ER高时，影响Clh的主要因素是肝血流量Q，蛋白结合率对Clh的影响很小，此时Clh近似为常数Clh＝Clint。

②根据Tab2，当ER低时，影响Clh的主要因素是蛋白结合率，蛋白结合率的大小用fu，即游离药物百分数表示。蛋白结合率高，fu小。此时，肝内在清除率＝游离药物的内在清除率×游离药物百分数，即Clint＝fu×Clint′。

①根据Tab2，当ER高时，影响Clh的主要因素是43Clh＝Q[]＝Q[]•

蛋白结合率高→fu小→Q>>fuClint′•

蛋白结合率低→fu大→Q<<fuClint′→Clh＝Q→Clh＝fu×Clint′＝ClintClh＝Q[]＝Q[44第三节

药物代谢反应的类型

两大类第一相反应

第二相反应

四小种

氧化反应8还原反应4水解反应2结合反应5第三节药物代谢反应的类型两大类第一相反应四小种氧化45《生物药剂学》药物代谢-ppt课件46一、氧化反应

一、氧化反应47（一）微粒体酶系的药物氧化

1、侧链烷基的氧化

2、连接在杂原子上烷基的氧化

3、杂原子本身的氧化

4、羟化反应

5、脱氨和脱硫作用

（一）微粒体酶系的药物氧化1、侧链烷基的氧化2、连接在杂48侧链烷基的氧化•

这类反应将侧链的烷基氧化成醇或酸，不同在于侧链烷基发生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α侧链烷基的氧化•这类反应将侧链的烷基氧化成醇或酸，不同49举例①：甲苯磺丁脲――α位氧化

甲苯磺丁脲举例①：甲苯磺丁脲――α位氧化甲苯磺丁脲50举例②：保泰松――ω-1位氧化羟化ω-1氧化羟基保泰松ω-1氧化物举例②：保泰松――ω-1位氧化羟化ω-1氧化羟基保泰松51举例③：特菲那啶举例③：特菲那啶52连接在杂原子上烷基的氧化又称脱烷基反应，通常是N、O、S原子的邻位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脱离，而母体药物则生成相应的胺、酚和巯基化合物。一般分为N-脱烷基、O-脱烷基和S-脱烷基。N――胺O――酚S――巯基化合物（硫代醇）•连接在杂原子上烷基的氧化又称脱烷基53举例①：N-脱烷基•反应速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（NH-）利多卡因N-乙基利多卡因举例①：N-脱烷基•反应速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（54举例②：O-脱烷基O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。非那西丁•举例②：O-脱烷基O-脱烷基成酚，氧烷基就55举例③：S-脱烷基6-甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基尿酸举例③：S-脱烷基6-甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基56不仅连接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。一般可分为N-氧化、S-氧化、O-氧化。举例①：N-氧化杂原子本身的氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代谢途径雷尼替丁雷尼替丁N氧化物•不仅连接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O57举例②：S-氧化氯丙嗪

S-氧化

N-氧化

氯丙嗪亚砜氯丙嗪N氧化物举例②：S-氧化氯丙嗪S-氧化N-氧化氯丙嗪亚砜氯丙58羟化反应•芳香族化合物和苯衍生物的氧化反应，是体内重要的代谢途径之一

举例①：乙酰苯胺

对羟基乙酰苯胺羟化反应•芳香族化合物和苯衍生物的氧化反应，是体内重要59举例②：苯丙胺

羟化反应脱氨作用举例②：苯丙胺羟化反应脱氨作用60举例③：消炎痛

消炎痛5-羟基消炎痛举例③：消炎痛消炎痛5-羟基消炎痛61脱氨和脱硫作用•不是N、S原子的氧化，而是脱去N、S原子，由氧原子取代举例①：脱氨反应

苯丙胺苯丙酮脱氨和脱硫作用•不是N、S原子的氧化，而是脱去N、S原62举例②：脱硫反应

硫喷妥戊巴比妥举例②：脱硫反应硫喷妥戊巴比妥63（二）非微粒体酶系的药物氧化

1、醇和醛的氧化

2、胺的氧化

3、嘌呤类的氧化

（二）非微粒体酶系的药物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化64•结构中带有羟基、醛基的物质，可在醇脱氢酶、醛脱氢酶的作用下发生氧化反应

肌肉松弛药麦酚生

麦酚生醇和醛的氧化

3-邻-甲基苯氧基-2-羟基丙酸

•结构中带有羟基、醛基的物质，可在醇脱氢酶、醛脱氢酶的65胺的氧化

•体内内源性胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脱胺

胺的氧化•体内内源性胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶665-羟色胺的体内代谢途径

5-羟色胺5-羟吲哚乙酸5-羟吲哚乙醛5-羟色胺的体内代谢途径5-羟色胺5-羟吲哚乙酸5-羟吲哚67嘌呤类的氧化

•嘌呤类药物，如氨茶碱、咖啡因、可可碱、6-巯基嘌呤等在体内的氧化与黄嘌呤氧化酶的参与有直接的关系

氨茶碱的体内代谢途径•氨茶碱在体内的代谢过程实际上就是茶碱在体内的代谢，原因是氨茶碱是茶碱与乙二胺成盐制成，在体内易先分解成茶碱，再进行代谢

嘌呤类的氧化•嘌呤类药物，如氨茶碱、咖啡因、可可碱、68茶碱1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸茶碱1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸69二、还原反应

•还原反应类型主要有四种：硝基还原、偶氮基还原、羰基还原、羟基还原。二、还原反应•还原反应类型主要有四种：硝基还原、偶氮70•微粒体酶系、非微粒体酶系均参与催化还原反应，微粒体酶系主要催化硝基还原、偶氮基还原反应；非微粒体酶系主要催化羰基还原、羟基还原反应。•还原反应的机制主要有三种：①

通过FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）进行还原。②

通过细胞色素P450进行还原。③

通过消化道细菌产生的还原酶进行还原。

•微粒体酶系、非微粒体酶系均参与催化还原反应，微粒体酶系71还原反应四大类型1、硝基还原

2、偶氮基还原

3、羰基还原

4、羟基还原

还原反应四大类型1、硝基还原2、偶氮基还原3、羰基还原72硝基的还原硝基的还原73氯霉素对位硝基的还原

氯霉素对位硝基的还原74偶氮基还原

偶氮化合物偶氮还原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯磺胺微粒体酶系偶氮基还原偶氮化合物偶氮还原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯75羰基还原

羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮还原酶（非）•羰基还原反应的必要条件：需要辅基NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与

羰基还原羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮还原酶（非）•76醋磺环己脲

醋磺环己脲77羟基还原

•这是一类归属于羰基还原的特殊反应，实际上是脱羟基反应。反应同样需要NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与。

水合氯醛三氯乙醇羟基还原•这是一类归属于羰基还原的特殊反应，实际上78三、水解反应

•水解反应主要针对两类结构，一是将含有酯、酰胺、酰肼结构的药物水解生成羧酸；二是将含有杂环的化合物开环。催化反应的酶是存在于组织器官的可溶部分的水解酶。

三、水解反应•水解反应主要针对两类结构，一是将含有酯791、酯的水解

阿司匹林水杨酸1、酯的水解阿司匹林水杨酸802、酰胺的水解

ⅠⅡ•Ⅰ是普鲁卡因（酯结构），Ⅱ是普鲁卡因酰胺，两者均可发生水解反应，实验证明水解速度Ⅰ远大于Ⅱ，说明：酯的水解比酰胺容易。

2、酰胺的水解ⅠⅡ•Ⅰ是普鲁卡因（酯结构），Ⅱ81四、结合反应－第二相反应（难点）

•定义：原形药或经第一相反应后产生的代谢物所含有的某些极性官能基团和体内的一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。

•实质：药物在体内的最终灭活过程，又称之为“解毒反应”。

四、结合反应－第二相反应（难点）•定义：原形药或经第一相82反例：异烟肼→乙酰肼

乙酰化水解乙酰肼→肝毒性反例：异烟肼→乙酰肼乙酰化水解乙酰肼→肝毒性83常见偶联剂

和结合剂

葡萄糖醛酸（GA）、乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等

活性供体

葡萄糖醛酸（GA）

尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）

硫酸

3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸酯（PAPS）

常见偶联剂

和结合剂葡萄糖醛酸（GA）、乙酰辅酶A、S-腺84结合反应的特点

1、酚羟基比醇羟基容易起结合反应

2、若有两个或两个以上结合部位时，一般是其中一个部位起结合反应

结合反应的特点1、酚羟基比醇羟基容易起结合反应2、若有两85五大结合反应1、葡萄糖醛酸（GA）结合

2、硫酸结合

3、甘氨酸结合

4、乙酰化结合（醋酸结合）

5、甲基结合

summarize五大结合反应1、葡萄糖醛酸（GA）结合2、硫酸结合3、甘86GA结合－－最常见的结合反应

反应机制GA结合－－最常见的结合反应反应机制87反应类型葡萄糖醛酸结合部位结合产物酯型结合羧基：ArCOOH、-CH2COOH、>CHCOOH-CCOOH

O-葡萄糖醛酸苷

醚型结合羟基：ArOH、-CH=CHOH、-CH2OH、>CHOH、-COH、-NHOHN型结合氨基和亚氨基：ArNH2、-OCONH2-SO2NHN-葡萄糖醛酸苷硫醇基：-SH、>CSSH

S-葡萄糖醛酸苷

碳原子：CC-葡萄糖醛酸苷Tab3GA结合反应类型

★★★反应类型葡萄糖醛酸结合部位结合产物酯型结合羧基：ArCOOH88O-葡萄糖醛酸苷

ⅰ

酯型结合（羧基结合）

阿司匹林----芳香族羧酸药物

O-葡萄糖醛酸苷ⅰ酯型结合（羧基结合）阿司匹林----89ⅱ

醚型结合（羟基结合）

对乙酰氨基酚----酚羟基结构

ⅱ醚型结合（羟基结合）对乙酰氨基酚----酚羟基结构90N-葡萄糖醛酸苷

N型结合（氨基结合）

----芳香胺、脂肪族胺、酰胺结构中的氨基或亚氨基

磺胺异噁唑

N-葡萄糖醛酸苷N型结合（氨基结合）----芳香胺、脂肪91硫代酚S-葡萄糖醛酸苷

硫代酚S-葡萄糖醛酸苷92硫酸结合

★特点:代谢饱和反应机制硫酸结合★特点:代谢饱和反应机制93Tab4硫酸结合反应

硫酸结合部位硫酸结合产物羟基（最佳）硫酸酯氨基氨基磺酸酯Tab4硫酸结合反应硫酸结合部位硫酸结合产物羟基（最佳）94ⅰ羟基结合

ⅱ氨基结合

沙丁胺醇

苯胺

ⅰ羟基结合ⅱ氨基结合沙丁胺醇苯胺95甘氨酸结合

甘氨酸结合的特点：①

若药物或代谢物量较多，容易产生★代谢饱和现象。②

反应需要辅酶A和ATP的参与。

•羧酸、芳香族乙酸体内代谢的主要途径

水杨酸甘氨酸结合甘氨酸结合的特点：①若药物或代谢物量较96

乙酰化结合（醋酸结合）

★特点：代谢物的极性，即水溶性是降低的

反应机制

乙酰化结合（醋酸结合）★特点：代谢物的极性，即水溶性是降97举例①：磺胺噻唑

举例①：磺胺噻唑98举例②：异烟肼乙酰化水解乙酰肼→肝毒性举例②：异烟肼乙酰化水解乙酰肼→肝毒性99甲基结合

★特点：代谢物的极性，即水溶性是降低的

反应机制

甲基结合★特点：代谢物的极性，即水溶性是降低的反应机制100ⅰN-甲基化

烟酰胺

ⅱS-甲基化

硫脲嘧啶

ⅰN-甲基化烟酰胺ⅱS-甲基化硫脲嘧啶101ⅲO-甲基化

异丙肾上腺素

3-O-甲基异丙肾上腺素

COMT儿茶酚氧位转移酶ⅲO-甲基化异丙肾上腺素3-O-甲基异丙肾上腺素C102硫酸结合甘氨酸结合＋代谢饱和现象乙酰化结合甲基结合＋代谢产物极性降低硫酸结合甘氨酸结合＋代谢饱和现象乙酰化结合甲基结合＋代谢产物103第四节

影响药物代谢的因素

一、非生理因素对药物代谢的影响

（一）给药途径对药物代谢的影响

（二）给药剂量与剂型对药物代谢的影响

（三）药物光学异构特性对药物代谢的影响

（四）酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响

第四节影响药物代谢的因素一、非生理因素对药物代谢的影响104给药途径对药物代谢的影响

举例①Tab5丙咪嗪的代谢

给药途径代谢物检定情况腹腔注射

脑中检出丙咪嗪及其代谢物去甲基丙咪嗪皮下注射脑中只检出丙咪嗪

肌内注射给药途径对药物代谢的影响举例①Tab5丙咪嗪的代谢105首过效应强的给药方式：口服

避免首过效应的给药方式：舌下、粘膜、

皮肤、直肠

举例②氧化苦参碱

苦参碱

首过效应强的给药方式：口服

避免首过效应的给药方式：舌下、106举例③

•分别静注、雾化吸入、口服异丙肾上腺素达到相同疗效所需剂量比值是1:20:100举例③•分别静注、雾化吸入、口服异丙肾上腺素达到相同1071、剂量对药物代谢的影响

剂量增大引起药物代谢达到饱和

举例①

1、剂量对药物代谢的影响剂量增大引起药物代谢达到饱和举例108举例②

举例②1092、剂型对药物代谢的影响

2、剂型对药物代谢的影响110药物光学异构特性对药物代谢的影响

沙立度胺

R-构型

S-构型

镇静

致畸

药物光学异构特性对药物代谢的影响沙立度胺R-构型S-构111酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响（重点）重复应用

合并用药促进酶的合成

抑制酶的降解

与酶竞争结合

酶诱导作用（induction）

酶抑制作用（inhibition）

破坏P450的活性

酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响（重点）重复应用促进酶的1121、酶抑制作用

•定义：某些药物通过抑制肝微粒体酶的活性使其他药物的代谢减慢，这样的作用称为酶抑制作用

两种形式

不可逆抑制作用

可逆抑制作用

1、酶抑制作用•定义：某些药物通过抑制肝微粒体酶的活113常见的酶抑制剂

常见的酶抑制剂114①

可逆抑制剂

②

单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂）

③

其他酶抑制剂

④

同样代谢途径药物

①可逆抑制剂②单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂）③其115SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯

2-［二乙基氨基］乙基-2，2-二苯基戊酸酯

SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙116SKF-525A的抑制作用主要体现在：

①通过与P450酶竞争性结合，抑制大多数药物的氧化作用。

②

抑制葡萄糖醛酸结合反应和普鲁卡因非微粒体酶的水解作用。③

延长环巴比妥类药物的催眠作用和半衰期。

注射15mg/kg己巴比妥，睡眠时间由27min延长至80min，半衰期由26min延长至60minP121SKF-525A的抑制作用主要体现在：①通过与P450117举例

氯霉素和降血糖药甲苯磺丁脲合用，氯霉素抑制甲苯磺丁脲的代谢，使其生物半衰期延长，降血糖作用增强，引起低血糖。

举例氯霉素和降血糖药甲苯磺丁脲合用，氯霉素抑制118举例

水杨酰胺和扑热息痛合用时，由于它们都是通过硫酸结合和GA结合进行代谢，因此水杨酰胺会暂时降低扑热息痛的硫酸结合物和GA结合物的尿中排泄。

举例水杨酰胺和扑热息痛合用时，由于它们都是通过1192、酶诱导作用

•定义：某些化学药物能提高肝微粒体酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率，降低多数药物的药理作用，这样的作用就是酶诱导作用。酶诱导剂苯巴比妥类甲基胆蒽类诱导细胞色素P450细胞色素P4482、酶诱导作用•定义：某些化学药物能提高肝微粒体酶120《生物药剂学》药物代谢-ppt课件121举例①：停药现象使用某种酶诱导剂而引起同时使用的另一种药物的剂量过大，导致副作用显著提高的现象苯巴比妥类安眠药抗凝血药双香豆素+举例②

为什么在使用维生素B6治疗加大左旋多巴剂量引起的胃肠道副作用时，发现左旋多巴的治疗作用显著降低？举例①：停药现象使用某种酶诱导剂而引起同时122通过bbb但无效通不过bbb但有效通过bbb但无效通不过bbb但有效123自身诱导（autoinduction）

酶诱导剂重复应用自身的代谢加速，药效逐步减弱，是耐药性形成的机制之一自身诱导（autoinduction）酶诱导剂重复应用自身1243、药物对代谢的两相作用

（BiphasicAction）诱导剂也起抑制代谢的作用或抑制剂也起促进代谢的作用，这种现象称为药物影响代谢的两相作用（BiphasicAction）可逆抑制剂SKF-525A

先服用SKF-525A48小时后再服用戊巴比妥催眠时间减少3、药物对代谢的两相作用

125Tab6两相作用药物分类表（两相作用）药物分类代表药物抑制作用强，诱导作用弱SKF-525A、氯丙嗪、苯海拉明、尼可刹米、硫喷妥钠抑制作用强，诱导作用几乎没有异烟肼、对硫磷、丙咪嗪、扑尔敏抑制作用几乎没有，诱导作用强巴比妥类、安替比林、乌拉坦既无抑制作用，也无诱导作用阿司匹林、利多卡因、苯丙胺Tab6两相作用药物分类表（两相作用）药物分类代表药物126二、生理因素对药物代谢的影响

1、年龄2、性别3、种族和个体差异4、饮食二、生理因素对药物代谢的影响1、年龄2、性别3、种族和1271、儿童•肝内质网发育不完全•微粒体中NADPH等电子传递系统活性和细胞色素P450的含量很低例：新生儿黄疸

发病率：80％～90％症状：颈部、面部皮肤染黄

病因：体内高度缺乏葡萄糖醛酸结合反应所必须的GA转移酶，造成体内胆红素和葡萄糖醛酸结合不充分1、儿童•肝内质网发育不完全•微粒体中NADPH等电12