脂肪与糖尿病的关系

关于脂肪与糖尿病的关系脂肪组织成分成年哺乳动物体内有白色脂肪和棕色脂肪（BAT）。白色脂肪的主要作用是将体内多余能量以脂肪的形式储存起来，而棕色脂肪能将脂肪转化为热量。人类脂肪细胞来源于骨髓间充质干细胞，棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞起源于同一个细胞系。然而，研究发现棕色脂肪细胞起源于肌源性因子5（Myf5）阳性前体细胞，而白色脂肪细胞起源于Myf5阴性前体细胞。第2页,共18页,2024年2月25日，星期天WAT的主要功能是存储能量，同时它还是一个内分泌器官，可以分泌瘦素、血管紧张素、肿瘤坏死因子等脂肪因子。与WAT不同，BAT主要是通过其线粒体内富含的解耦联蛋白1(UCPl)，发挥非颤栗性产热作用。第3页,共18页,2024年2月25日，星期天棕色脂肪细胞除了缺乏收缩性，有很多特点与肌细胞相似，如都是以脂质的消耗而不是储存为特点，且由交感神经系统支配，含有丰富的线粒体，促进适应性发热作用等。BAT主要由棕色脂肪细胞组成，其细胞较小，细胞核位于中央，周围包绕许多小脂滴，线粒体大而丰富。人体内棕色脂肪细胞有两种分布形式：一种散在分布于白色脂肪组织中；另一种主要以BAT的形式分布在颈部、锁骨上、肩胛区和腹腔大血管及肾周等部位。第4页,共18页,2024年2月25日，星期天BAT在新生儿体内含量丰富，可帮助其在寒冷环境下生存。与成年人相比，新生儿在维持体温方面存在许多劣势，如体表面积和体积之比较高且头部表面积较大导致热量散失更快。出生几个月之后，随着体表面积-体积比的下降，人体对活性棕色脂肪细胞的需求下降，到了成年期，体表面积-体积的比值与新生儿期相比下降至1/2左右。以往的观点认为BAT在成年人体内基本不存在，也无任何生理意义。直到1972年，Heatom纳入52例受试者的解剖学实验证实了BAT存在于人类生命的各个阶段，且随着年龄的增长含量降低。人体内BAT的存在和活性第5页,共18页,2024年2月25日，星期天BAT与脂代谢以往的只有肝细胞和巨噬细胞才会摄取和处理富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），但Bartelt等[14]发现与饲养于22℃的大鼠相比，暴露于4℃、24h后大鼠BAT摄取和处理TRL的量增加10倍，同时发现大鼠暴露于4℃的环境中过夜后，食物中50%的TRL进入了BAT，表明BAT也能够摄取血中的TRL。当BAT活性增加时，储存于棕色脂肪细胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后释放出脂肪酸，脂肪酸被运输进入线粒体产热或者进入细胞核内促使UCP1和PPAR–γ的共同激活物1a（PGC-1a）等基因的表达增加，而UCP1和PPPGC-1a可激活BAT的活性。第6页,共18页,2024年2月25日，星期天BAT与肥胖Virtanen对健康成年人进行18F-FDG结合PET-CT扫描，以其中1例受试者的数据进行估计，其锁骨上的BAT为63g，如果这些BAT完全活化，每年能消耗4.1kg体质量。因此使白色脂肪组织转化为BAT或者预防BAT随着年龄和肥胖程度的增长而减少可成为治疗肥胖的新方向。目前动物研究表明BMP7和PR结构域家族的第16个成员（PRDM16）在脂肪细胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪组织转基因表达PRDM16可以避免鼠发生代谢性疾病。另一方面，BMP7可以诱导存在于骨骼肌和皮下白色脂肪组织中的棕色脂肪细胞前体分化为棕色脂肪细胞。第7页,共18页,2024年2月25日，星期天BAT的检查方法半定量检测方法正电子发射断层扫描(PET)／CT18F—FDG是一种葡萄糖类似物，可以被葡萄糖利用率高的细胞所摄取，如被激活的棕色脂肪细胞、肿瘤细胞及肌细胞等。一般而言，PET／CT显示人体BAT摄取18F—FDG较常见的部位有颈部、锁骨上区、脊椎旁及纵膈附近等部位，且呈对称性。MRI不同组织中质子所处的分子环境不同，在磁场中产生的共振频率不一样，因此形成化学位移也会有差异，MRI即是利用这种差异来收集数据形成不同信号的图像，其中最典型的是脂肪组织与水。目前在检测BAT方面使用较多的是水-脂分离MRI，基于BAT和WAT的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸及水的含量不同，且BAT富含线粒体及血流供应，使用对水．脂肪含量敏感的MRI进行扫描可以区分BAT和WAT、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量。第8页,共18页,2024年2月25日，星期天功能检测方法间接热量测定法交感神经张力测定法1直接神经活动记录2去甲肾上腺素示踪法测温法探针置于BAT上或者通过红外像仪检测肩胛区BAT附近皮肤可以获得BAT的温度，并且在使用瞬态受体电位锚蛋白1型激动剂异硫氰酸烯丙酯(AITC)、前列腺素E：骨形态发生蛋白8b干预后均可使BAT温度上升。检测UCPl水平BAT产热功能主要是通过其特异性表达的蛋白——uCPl来实现的，所有能够增加BAT功能、WAT棕色化的因子都可以促进UCPl表达，因此检测BAT、WAT中UCPl水平可反映其功能、棕色化的水平。第9页,共18页,2024年2月25日，星期天脂肪组织的内分泌功能脂肪代谢依赖于机体对能量的需要,并受营养成分、神经及内分泌激素的调节。近期的研究发现,脂肪组织不仅能储存能量,而且还可以分泌产生一些激素和细胞因子,积极参与能量平衡、神经内分泌及自身免疫的调节。1.瘦素瘦素（Leptin）是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生。瘦素通过旁分泌影响脂肪细胞,其在脂肪细胞的表达和分泌可被IL-6诱导,被TNF-α抑制,提示脂肪细胞释放脂肪因子的相互拮抗。通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴,调节生长激素、催乳素及其它垂体前叶激素的生成,并对胰岛素、类固醇激素的分泌也有调节作用。第10页,共18页,2024年2月25日，星期天瘦素的作用1、抑制食欲：瘦素可使人类进食明显减少，体重和体脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中枢，增加交感神经活性，使大量贮存的能量转变成热能释放。3、对脂肪合成的影响：瘦素可直接抑制脂肪合成，促进其分解，也有人认为可促进脂肪细胞成熟。4、对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，反过来瘦素对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节。临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通过瘦素受体介导的,肥胖症中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻,这就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。第11页,共18页,2024年2月25日，星期天TNF-αTNF-α是肥胖人群和胰岛素抵抗患者体内分泌的一种含量丰富的炎性细胞因子,作用于动脉粥样硬化病变的全过程。它主要来源于单核—巨噬细胞。近期研究证实,脂肪组织也能分泌产生TNF-α,无论是肥胖患者还是肥胖动物模型的脂肪组织TNF-α均过度表达,与肥胖相关的胰岛素抵抗的发生有关。TNF-α可能通过以下机制导致胰岛素抵抗:抑制胰岛素受体自身磷酸化、降低葡萄糖转运体(GLUT)-4的基因表达、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝脏的脂肪分解。第12页,共18页,2024年2月25日，星期天IL-6肥胖患者的脂肪组织能够分泌大量的IL-6,并使血浆IL-6水平上升25%。而且IL-6水平与胰岛素抵抗的一些指数密切相关。然而,IL-6导致胰岛素抵抗的机制尚不明了,有人认为IL-6可能通过升高游离脂肪酸(FFA)、促进脂质氧化、抑制脂肪组织脂蛋白脂酶活性从而对抗胰岛素的作用。有意义的是,IL-6可刺激C反应蛋白(CRP)的产生,而CRP同样与肥胖、胰岛素抵抗呈正相关。第13页,共18页,2024年2月25日，星期天CRP

肝脏是CRP合成的主要来源,并受循环血中IL-6水平的调节。而根据肥胖程度和CRP水平密切相关的横向和前瞻性流行病学研究,推测脂肪组织是CRP的潜在来源。在兔、老鼠和人类成熟及分化的脂肪组织细胞中有CRP表达,肥胖db/db鼠CRP在脂肪组织中的表达高出cp/cp鼠1倍,而循环血浆中CRP水平也升高,进一步支持脂肪源性CRP在胰岛素抵抗中的作用。脂肪组织源性IL-6可能是肝CRP合成的主要调节因子,在健康受试者中,约30%的循环IL-6来自脂肪细胞,而脂肪组织源性IL-6水平在总脂肪量和细胞因子过度表达的肥胖受试者中可能更高。第14页,共18页,2024年2月25日，星期天IKK-β除了炎性因子TNF-α可通过胰岛素受体及其酶作用物改变代谢信号,(IKK-β)/NF-kB炎性通路也可介导胰岛素抵抗。IKK-β是丝氨酸和苏氨酸直接激酶,通过酪氨酸磷酸化减少正常信号。利用抗炎的水杨酸盐抑制IKK-β,逆转胰岛素抵抗和高血糖状态。在体外试验中,过度表达的IKK-β可减弱胰岛素信号,抑制表达可改善胰岛素抵抗。第15页,共18页,2024年2月25日，星期天脂联素脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的、含量丰富的补体因子(C1q),它能增加胰岛素的敏感性和脂肪氧化。脂联素在人类内脏脂肪细胞中的基因表达与糖皮质激素和TNF-α呈负相关,与胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)-1呈正相关;与肥胖相关的胰岛素抵抗、高敏CRP水平负相关。内脏脂肪素内脏脂肪素(visfatin),即前β细胞集落增强因子(pre-βcellcolony-enhancingfac-tor,PBEF),是一种新发现的具有结合并激活胰岛素受体、模拟胰岛素作用的肽类激素。内脏脂肪素首先在内脏脂肪中被发现,在骨髓、肝脏、肌肉等多种组织中均有表达,并具有组织特异性。现认为内脏脂肪素具有多种生物学活性,如降血糖、模拟胰岛素样作用、增加胰岛素敏感性、参与炎症应答、延缓中性粒细胞凋亡、调节脂代谢,并有自分泌、旁分泌、内分泌等作用。第16页,共18页,2024年2月25日，星期天抵抗素抵抗素(resistin)是近来发现的脂肪源性的特异性激素,可在肌肉和肝脏中直接诱导胰岛素抵抗。在饮食和基因遗传引起肥胖的小鼠中,循环血中的抵抗素水平升高;通过特异性抗体中和抵抗素可降低血糖水平,改善胰岛素敏感性,提示脂肪组织和胰岛素抵抗有直接的联系。第17页,共18页,2024年2月25日，星期天小结肥胖和显著的腹部肥胖通过其对胰岛素抵抗和内皮功能的影响,增加了心血管疾病的风险,脂肪细胞因子在其中起关键作用,并被认为是作为肥胖状态下介导胰岛素抵抗的代谢综合征与内皮功能异常的细胞联系。研究证实脂肪细胞因子的水平与肥胖程度(如体质量指数等)密切相关,例如,血浆的IL-6水平在肥胖人群中增高了30%,但随着体质量的减轻而下降,直至基线水平。在肥胖症中过度表达的TNF