支气管镜在阻塞性肺病应用进展

支气管镜在阻塞性肺病的

应用进展

支气管哮喘LazaarAL&PanettieriRAJr.AAllergyClinImmunol.2005;116:488-495气道平滑肌在支气管哮喘中的作用支气管热成形术在哮喘中

的基本原理气道平滑肌正常气道哮喘患者气道削减过度增生的气道平滑肌（ASM）减少哮喘症状和急性加重改善哮喘患者的生活质量哮喘的一个重要特征是气道平滑肌收缩导致气道狭窄降低支气管收缩能力Alair®系统Alair导管是前端为一束可膨胀的线样软管.Alair射频控制器供给能量，转换成热能作用于气道壁BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBTShamTotal16016707114119098288162-治疗前平滑肌增厚治疗后平滑肌明显减少减少气道平滑肌治疗后12周（犬模型）

Daneketal.JApplPhysiol.2004;97:1946-1953案例46岁患者过敏性哮喘从小就有症状反复急性发作：几乎每2周急诊就诊一次非吸烟者药物治疗：舒利迭50/5001吸bid，孟鲁司特10mg

qd，茶碱200mgbid，沙丁胺醇雾化，鼻用类固醇，口服强的松25mgpo

qd，塞替利嗪10mgqd案例几乎每2周急诊就诊一次每年住院治疗10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5口服类固醇平均剂量25mg技术支气管热成型分3个步骤进行最大限度地减少哮喘急性发作的风险减少了支气管镜操作的时间个体化右肺下叶第1步左肺下叶第2步右肺上叶及左肺上叶中第3步RML不治疗减少中叶综合征的风险案例研究几乎每周一次急诊室就诊住院治疗每年10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5（180％）口服类固醇平均剂量25毫克急诊室就诊9个月内2次9个月内仅住院治疗1晚FEV11.72（77％）FVC2.32（89％）RV1.9（150％）口服类固醇平均剂量15毫克基线术后基础科学可行性Feasibilityn=16单组安全性研究轻度至重度哮喘支气管热成形试验AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969可行性研究乙酰甲胆碱（MCH）PC20值基线支气管热成型后12周，1年和2年。BasicScienceFeasibilityAIR/RISAFeasibilityn=16随机，对照安全性和有效性研究中度至重度哮喘随机，对照安全性和有效性研究重症难治性哮喘AIR*n=109RISA**n=32单组安全性研究轻度至重度哮喘支气管热成型试验基线统计：BT治疗的受试者ParameterFeasibilityAIRTrialRISATrialNumberofSubjects164514Age(years)39.00±8.5840.00±11.2138.64±13.31GenderF10(63%)

F26(58%)

F8(57%)

Pre-BDFEV1(%Pred)82.2±14.172.5±10.963.4±12.5ICSDose(µg/day)900±4241305±8802357±842OCSDose(mg/day)0014.4±6.2

(N=8)%SymptomFreeDays50±33

33±345±14短期：治疗期（〜12周期）首次支气管镜检查后6周进行第三次支气管镜检查肺功能检查不良事件回顾呼吸系统相关住院安全性：时限和评估长期：治疗后随访（〜46周期）>6周至12个月肺功能检查不良事件回顾呼吸系统相关住院安全性结果短期安全性呼吸系统的不良反应短暂，典型的呼吸道刺激症状，严重哮喘症状包括：-咳嗽-胸痛，-喘息-呼吸困难-痰量增加无非预期的设备相关的不良事件严重程度随哮喘的严重程度增加中位发病时间为1天中位缓解时间为7天采用标准治疗全部获得缓解临床结果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能无症状天数持续的影响AQLQ急性加重急救药物无症状天数TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

急性加重次数减少对照组Exacerbations/YearCox,G,et.al.,Asthmacontrolduringoneyearafterbronchialthermoplasty,NEJM,vol356,no13,pp1327-37,2007.1815129630Alair®53%or10/year临床结果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能无症状天数持续的影响AQLQ急性加重急救药物无症状天数TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

AQLQACQ急救药物口服皮质激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007哮喘患者AQLQ的变化Alair®1.21.00.80.60.40.20.0Changein

AQLQScoreAIRRISAAlair®ControlControl临床结果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能无症状天数持续的影响AQLQ急性加重急救药物无症状天数TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救药物口服皮质激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007停止口服激素Control(n=7)50.1%63.5%%26.2%PercentofBaselineOralSteroidDose100%50%25%0%75%Pavord,ID,et.al.,Safetyandefficacyofbronchialthermoplastyinsymptomatic,severeasthma,AmJRespirCritCareMed,vol176,pp1185-91,2007Alair®(n=8)临床结果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能无症状天数持续的影响AQLQ急性加重急救药物无症状天数TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救药物口服皮质激素(p=0.12)AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007Alloftheabovewereshowntobesignificant(p<0.05),exceptwherenoted轻度中度重度Feasibility

n=16AIRn=109AIR2

n=297RISAn=32支气管热成形术临床试验试验设计研究设计：安慰剂对照，双盲BT（治疗组）：对照组（假手术组）2：1的随机化BT组（ICS+LABA+BT）假手术组（ICS+LABA+假手术）研究规模：297例/30个中心（国际）所有纳入贝叶斯统计分析随访时间：一年BT者5年安全性随访Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124研究设盲患者同意并筛选合格患者随机，并使用相同的导管和Alair系统（假手术W/O射频），由支气管镜检查小组（非盲）治疗由评估小组对所有患者进行治疗后评估（双盲）Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124基线特征Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124参数BTSham受试者数19098吸入支气管扩张剂前FEV1（％预计值）77.8±15.779.7±15.1吸入糖皮质激素（倍氯米松当量，微克/天）19611835长效β2-受体激动剂（微克/天）117110AQLQ得分（1-7）4.30±1.174.32±1.21无症状日（％16.4±24.016.8±23.1使用其他哮喘维持药物的受试者（％）59(31.1)25(25.5)呼吸系统不良事件

总体不良事件>3％发病率*ppsuperiority>95.0%

不良事件治疗前(~12weeks)治疗后(~46weeks)治疗组(N=190)

%对照组(N=98)

%治疗组(N=187)

%对照组(N=98)

%哮喘（多个症状）52.138.8*27.3*42.9喘息15.36.1*4.33.1肺不张4.70*00咯血3.20*00下呼吸道感染7.92.0*3.26.1上呼吸道感染20.011.2*29.925.5鼻咽炎4.77.110.75.1*喉咙发炎4.7*12.21.13.1治疗期间因呼吸道症状住院治疗Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124治疗组(N=190)16人19次住院治疗事件数(发生率%)对照组(N=98)2人2次住院治疗事件数(发生率%)哮喘加重12(6.3%)哮喘加重2(2.0%)肺不张3(1.6%)

下呼吸道感染1(0.5%)

咯血1(0.5%)

低FEV11(0.5%)

牙齿脱落入气道1(0.5%)

在重症哮喘患者进行了850次支气管镜操作（每人3次）没有发生：气胸插管机械通气气道狭窄心律失常死亡无重大事件Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124安全性概要

呼吸系统不良事件

（190治疗者/558次支气管镜检查）

治疗期间（〜12周期）治疗组>假手术组多数在1天内发生多数经标准治疗在7天内恢复最常见的是与之相关的哮喘暂时性的恶化无非预期的与设备相关的不良事件治疗后（〜46周期）假手术组>治疗组患者哮喘症状减少36％（多种症状）因呼吸道症状至急诊的减少84％AIR2研究主要有效性终点：AQLQ评分MeanDifference=0.21PosteriorProbabilityofSuperiority=96.0%*PosteriorProbabilityofSuperiority=99.6%%Subjectswith≥0.5IncreaseAm.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124术后需治疗的呼吸系统症状（事件/患者/年）*66%23%84%73%***PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%**PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%*

PosteriorProbabilityofSuperiority=99.3%术后因哮喘无法工作/学习/其他等活动的天数

（ITT）66%Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124AIR2试验:结论功效：BT组-显著改善：AQLQ重度急性加重医疗资源使用无法工作/学习/活动天数安全性：BT组-在治疗阶段与哮喘症状短暂恶化的不良事件长期随访BT组的呼吸系统的不良事件发生低于假手术组Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBronchialThermoplastyTrialsLongertermFollowUpSevereExacerbationsandERvisitsJAllergy&ClinImmunol:inpress长期随访重度急性加重和急诊就诊JAllergy&ClinImmunol:inpress因呼吸道症状住院治疗

（每个治疗组受试者事件）FeasibilityAIR+AIRExtensionRISA+RISAExtensionAIR2Treatment*00.110.470.09Year100.040.360.04Year200.070.460.06Year300.070.230.07Year400.060.08Year500.03.长期随访Air研究

肺功能稳定Thomsonetal.BMCPulmonaryMedicine2011:11:8AIR2研究长期随访肺功能稳定Weschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress

吸入支气管扩张剂前FEV1吸入支气管扩张剂后FEV1升%预计值升%预计值基线(n=190)2.59±0.7377.8±15.652.87±0.7986.1±15.76第1年(n=179)2.55±0.7776.4±17.772.77±0.7783.4±16.40第2年(n=164)2.45±0.8374.5±19.212.68±0.8181.4±17.81第3年(n=162)2.46±0.8175.8±19.142.67±0.7982.3±17.92第4年(n=158)2.47±0.7976.8±18.982.65±0.7882.1±16.82第5年(n=161)2.44±0.7976.5±18.452.63±0.7982.1±17.01FEV1=第一秒用力肺活量.Valuesaremean±SDCT扫描：长期随访基线与BT术后1、2、3、4和5年的CT扫描比较表明：CT无显著差异无支气管扩张的证据表明长期安全Baseline1-YearPost-BT5-YearsPost-BTWeschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress多个研究支持

长期安全性4个不同的研究,≥5年的随访（可行性，AIR，RISA，AIR2）：肺功能稳定无相关临床并发症每年CT扫描为期5年（AIR2研究）：CT无无显著差异表明长期安全长期观察显示该方法有持久和良好的安全性结论短期风险：治疗相关不良事件：哮喘暂时性恶化通常在一天内出现，通过标准治疗一个星期内缓解长期获益，下列指标改善：AQLQ严重加重次数急诊就诊不能工作/学校/活动的天数患者哮喘（多种症状）的不良事件长期随访中呼吸系统的不良反应较假手术组低长远获益大于短期风险COPD54岁的花商，在过去18个月呼吸困难加重吸烟15包年戒烟10年最大的治疗异质性疾病RUL治疗（放置10个植入物）清醒镇静<45分钟无并发症CasePH100mm125mm150mmLVRCToolsCasePHPFT，线圈置入后30天PrePostFEV10.610.85FVC3.083.59RV5.283.57TLC8.217.53RV/TLC0.650.47CasePHNormalEmphysemaEarlyPostTreatmentEarlyPostTreatment>12monthsPostTreatment

LVRC安全和有效性的临床证据四个欧洲临床研究（治疗方案近似）两个单组，开放，非随机，多中心临床试验CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一项随机，对照，多中心试验LancetRespirMed2013;1:233-40。一个单组，开放，非随机，单中心试验-同质患者119例患者治疗双边（238例）欧洲四国（德国，法国，荷兰，英国），13个治疗中心2311RePneu线圈放置中位数为10个，平均每个受试者9.7个手术时间平均45分钟多中心，随机，对照研究安全性和有效性1:1随机分组，治疗或对照45个患者治疗3个月RESET研究：随机研究LancetRespiratoryMedicine2013:纳入标准年龄≥45岁BD后FEV1≤45％预计值TLC>100％预计值RV>175％预计值呼吸困难≥2（MMRC）戒烟（至少8周）排除标准BD后FEV1的变化>20％DLCO<20％预计值6MWT<140米反复RTIPHT>50毫米汞柱大疱>1/3的肺在此之前LVR手术，肺移植，肺叶切除术>泼尼松20mg/d严重的均质性肺气肿RESET研究：

纳入/排除标准63人同意并筛选47例随机化16例筛选失败：肺功能不符合标准7例CT扫描不符合标准3例结节/实变需要进一步观察3例肺动脉高压3例24

对照组23LVRCcoil治疗组第一次治疗23例第一次治疗23例一月后随访1月后随访二次治疗23例1例主动退出1例主动退出随访一月2月后行第三次治疗23例随访一月二次治疗22例2月后行第三次治疗23例1例医师决定可再次纳入RESET研究变量治疗组

(N=23)对照组

(N=23)圣乔治呼吸问卷-总分†65.17±8.6854.59±12.31肺功能

FEV1‡

实测—liters‡0.72±0.170.78±0.19占预计值27.17±8.0329.13±7.17FVC

实测—liters2.58±0.502.90±0.70占预计值78.4±16.485.8±17.9RV

实测—liters§5.14±1.295.05±1.12占预计值237.0±49.8219.7±43.5

RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3TLC

实测—liters¶8.00±1.368.13±1.39占预计值137.2±13.0135.0±14.3CO弥散

实测—mlcarbonmonoxide/min/mmHg2.83±0.803.19±1.36RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3运动表现e

6分钟步行距离—m||293.74±75.46342.74±111.61mMRC–no./totalno.(%)

28/22(36.4)17/23(73.9)312/22(54.5)6/23(26.1)41/22(4.5)0/23(0.0)RESET试验：疗效结果（90日后对比基线）

治疗组

(n=23)对照组

(n=23)组间的变化基线差异P值

number(95%confidenceinterval)

初步分析†主要结果

MeanchangeinSGRQ-9.18(-14.09to4.26)0.10(-3.92to4.11)-9.27(-15.44to-3.11)0.004次要结果*

MeanchangeinTLC(L)-0.19(-0.42to0.04)-0.10(-0.38to0.18)-0.09(-0.45to0.26)0.590 MeanchangeinRV(L)-0.50(-0.83to-0.17)0.11(-0.14to0.36)-0.61(-1.02to-0.21)0.004 Menchangein6-minuteWalkTest(m)52.66(25.84to79.48)-1.41(-13.88to11.06)54.07(25.78to82.36)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.44(7.28to21.60)1.37(-3.40to6.14)13.07(4.72to21.43)0.003RESET试验：疗效结果（90日后对比基线）

治疗组

(n=23)对照组

(n=23)组间的变化基线差异P-值

number(95%confidenceinterval)

基线上校正组间的差异主要结果

MeanchangeinSGRQ-7.43(-12.48to-2.37)-0.35(-5.52to4.82)-7.08(-14.06to-0.09)0.047次要结果*

MeanchangeinTLC(L)-0.28(-0.57to0.00)-0.21(-0.50to0.08)-0.08(-0.43to0.28)0.670 MeanchangeinRV(L)-0.61(-0.93to0.29)-0.04(-0.37to0.28)-0.57(-0.97to-0.17)0.006 Menchangein6-minuteWalkTest(m)47.14(23.40to70.87)-5.00(-28.67to18.67)52.14(21.78to82.50)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.20(7.52to20.89)1.99(-4.98to8.96)12.22(3.51to20.92)0.007RESETStudyRESETStudyRESET试验：早期（治疗后<30天）的SAE（严重不良事件）严重不良事件*治疗组(N=23Patients,44Procedures)对照组(N=23)p-值事件,n†患者,n发生率‡(%)事件,n患者,n发生率(%)治疗恢复期(<30Days)移除装置000.0000.0n/a急性加重224.5114.4>0.9999咯血000.0000.0n/a下呼吸道感染112.3000.0>0.9999气胸326.8000.00.5457呼吸衰竭000.0000.0n/a

LVRC安全和有效性的临床证据四个欧洲临床研究有几乎相同的结果两个单组，开放，非随机，多中心临床试验CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一项随机，对照，多中心试验LancetRespirMed2013;1:233-40。一个单组，开放，非随机，单中心试验-同质患者119例患者治疗双边（238例）欧洲四国（德国，法国，荷兰，英国），13个治疗中心2311RePneu线圈放置中位数为10个，平均每个受试者9.7个手术时间平均45分钟纳入标准年龄≥35岁BD后FEV1≤45％预计值TLC>100％预计值RV>175％预计值呼吸困难≥2（MMRC）戒烟（至少8周）双侧*肺气肿（CT）只有均质性肺气肿（一项临床试验中）排除标准BD后FEV1的变化>20％DLCO<20％预计值6MWT<140米反复RTIPHT>50毫米汞柱大疱>1/3的肺在此之前LVR手术，肺移植，肺叶切除术>泼尼松20mg/d严重的均质性肺气肿LVRC欧洲临床试验：

纳入/排除标准*TheEuropeanMulti-CentreStudydidnotrequirebilateral