肿瘤个体化治疗分子检测临床意义

关于肿瘤个体化治疗分子检测临床意义非小细胞肺癌

个体化治疗分子检测chapter1第2页,共36页，2024年2月25日，星期天主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义第3页,共36页，2024年2月25日，星期天NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋

ZhengD,WangR,etal,Oncotarget.2016May21第4页,共36页，2024年2月25日，星期天5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中国NSCLC目前主要检测靶点易瑞沙（吉非替尼）特罗凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）克唑替尼第5页,共36页，2024年2月25日，星期天Lindemanetal.JMolDiagn.

2013以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。EGFR-TKIs疗效的临床研究第6页,共36页，2024年2月25日，星期天7四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%有效性参数PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9晚期ALK阳性NSCLC使用克唑替尼晚期ALK阳性NSCLC未使用克唑替尼ATShaw,etal.LancetOncol2011;12:1004–12第7页,共36页，2024年2月25日，星期天AliceT.Shawetal.

NEnglJMed.

2014PROFILE1001-ROS1阳性I期扩大队列临床研究结果ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益主要终点第8页,共36页，2024年2月25日，星期天9多靶标同步联合检测的必要性病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会医生需要为患者快速制定精准治疗方案晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限第9页,共36页，2024年2月25日，星期天EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识1.ReckM,etal.

AnnOncol.20142.LindemanNi,etal.JMolDiagn.20133.NCCNGuidelines,NSCLC,Version4.20174.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识.2016第10页,共36页，2024年2月25日，星期天主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义第11页,共36页，2024年2月25日，星期天12组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限

15%临床样本无法取得！第12页,共36页，2024年2月25日，星期天2015十大突破技术：液体活检入选肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。《ASCO年度报告：2015临床肿瘤学进展》血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息TranslationalOncology.2013NatureVolume.2013第13页,共36页，2024年2月25日，星期天EGFR血液检测可普及每一位患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本第14页,共36页，2024年2月25日，星期天主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义第15页,共36页，2024年2月25日，星期天EGFRM-cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较-IFUM研究

Sensitivity:65.7%(69/105)Specificity:99.8%(546/547)ORR(%)2014.9.30：基于AZIFUM研究中ARMS法检测的数据，EUEMA批准通过血液ctDNA检测EGFR突变指导Iressa治疗DouillardJetal.JThoracOncol.2014第16页,共36页，2024年2月25日，星期天主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义第17页,共36页，2024年2月25日，星期天非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识《中华医学杂志》2015年95卷46期2015-12-08非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图第18页,共36页，2024年2月25日，星期天血浆检测EGFR的注意事项肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次离心力>2000g,是rcf，不是rpm第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物核酸洗脱体积50μL第19页,共36页，2024年2月25日，星期天主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义第20页,共36页，2024年2月25日，星期天一代EGFRTKI获得性耐药的分子机制EGFR-T790M突变旁路激活表型转化旁路激活继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1.Cheung

HW

et

al

Cancer

Discovery

2011.Etcan

et

al

Cancer

Discovery

2012.2.Takezawa

et

al

Cancer

Discovery

2012.

Zhang

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al

Nature

Genetics

2012.T790M突变表型转化第21页,共36页，2024年2月25日，星期天AURA3研究：T790M阳性患者

可从奥希替尼中显著获益随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。T.S.Mok,etal.NEJM.2016第22页,共36页，2024年2月25日，星期天23EGFRTKI耐药后T790M检测已成共识●经EGFRTKI治疗后病情进展

的患者，应进行T790M检测●如果不可能进行组织活检，应

考虑血浆活检NCCNGuidelines,NSCLC,V2.2017第23页,共36页，2024年2月25日，星期天小结●EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识；●血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测

已被专家认同；●

EGFRT790M突变是继发性耐药的主要原因；

一代EGFRTKI耐药后T790M检测已成专家共识。第24页,共36页，2024年2月25日，星期天结直肠癌

个体化治疗分子检测chapter2第25页,共36页，2024年2月25日，星期天结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一GLOBOCAN官网HE

J,et

al.CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32.26第26页,共36页，2024年2月25日，星期天27结直肠癌主要治疗方式及5年生存率手术治疗化疗放疗靶向治疗分期分期比例5年生存率(%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%60†–83*IIIb42†–64*IIIc27†–44*IV26%<10%以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5†USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21第27页,共36页，2024年2月25日，星期天NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断涌现新的分子标记物NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有<50岁（Lynch）II期患者；RASWT患者IV期确诊时检测BRAF转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者28PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗第28页,共36页，2024年2月25日，星期天29结直肠癌的Biomarker第29页,共36页，2024年2月25日，星期天CRYSTAL研究-结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑所有患者首个mCRC分子标记物KRAS(外显子2)野生型患者VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–201930RAS第30页,共36页，2024年2月25日，星期天CRYSTAL研究亚组数据再更新-从KRAS扩展到RASVanCutsemE,etal.JClinOncol201531RASRAS全野生型RAS任意一种突变RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群第31页,共36页，2024年2月25日，星期天存在V600EBRAF突变的患者的预后较差nengljmed361;1july2,2009BRAF野生BRAF突变BRAF野生BRAF突变32BRAF第32页,共36页，2024年2月25日，星期天PIK3CA突变检测与AspirinPIK3CA或是Aspirin药物疗效的分子靶标33LiaoX,etal.NEnglJMed.2012Oct25;367(17):1596-606.

PIK3CA第33页,共36页，2024年2月25日，星期天MSI-H/dMMRmCRC患者可从免疫治疗中获益GoodresponseofMSI-HpatientstoKeytruda(MSD)LeDT,etal.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20

MSI/MMR第34页,共36页，2024年2月25日，星期天指南意见NCCN2017所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS（KRAS和NRAS）及BRAF基因检测。具有个人结直肠癌史