生物药剂学与药代动力学二章药物吸收

本章要掌握影响药物消化道吸收、肌肉注射吸收、经皮给药吸收本章要掌握影响药物消化道吸收、肌肉注射吸收、经皮给药吸收、鼻腔粘膜吸收的生理因素与剂型因素3.熟悉胃肠道、皮肤、肺、鼻腔、口腔、眼、直肠等给药部的生理结构、功能及药物吸收的过程4.熟悉药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的主原因5.了解运用药物的吸收特性，性和基本方法3口服给药的药物药物口服给药的药物药物的膜转运与胃肠道膜转运(membrane物质通过生物膜(胞膜)的现象。膜转运是重要的生命现象之。药物的吸收(absorptionof一、生物膜结构与一、生物膜结构与性膜的流构成脂质分子层是液态的具有流动性膜结构的不对称膜结构的半透膜结构具有半透性，一些药物则不能通过胃肠(epithelium胃肠(epithelium吸收面积：200上皮（膜）微绒毛(microvilli)>1000人的小肠7人的小肠7膜转运1.细胞通道转运(transcellular膜转运1.细胞通道转运(transcellular-这是是多数药物吸收的主要途径2.细胞旁路通道转运-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进体循环的过程-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机(一)二、药物转运机(一)被动转定义：被动转运(PASSIVE散的过程1．单纯度差限制过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从s扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-dC/dt=2．(PORETRANSPORT2．(PORETRANSPORT)：药物通过含水小孔转运的上皮细胞膜上有约0.～0.8NM大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物和水的吸收通道。被动转运的特点是①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运②不需要载体，膜对药物无特殊选择性④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象(二)载体媒介转定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运(二)载体媒介转定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运TDTRANSPORT)1．促进促进扩散diffusion)又称为易浓侧扩散的过程(不耗能)2．主动主动转K+，Na+，I-，单主动转K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素有机酸逆浓度 与细胞代谢有关，受代谢抑制剂及温度的影需载体参与，有饱和现象及部位专属 主动转运初期符合Michael-Menten促进扩主动转运与促进扩散的异主动转促进扩主动转运与促进扩散的异主动转促进扩逆浓度梯顺浓度梯与能量代谢与能量代谢载体，物质特载体，物质特竞争性抑竞争性抑初期米氏动力初期米氏动力被动转运与载体被动转运与载体媒介转运速率示意(三)膜动转定义：(membrane(三)膜动转定义：(membranemobile是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞或从细胞内释放到细胞外的转运过程入胞作用出胞作用胞饮作用(pinocytosis)：摄取的药物为溶解物或液吞噬作用phagocytosis)：摄取的物质为粒状物胞饮与吞噬作用(PINOCYTOSISAND胞饮与吞噬作用(PINOCYTOSISAND 细胞膜变形将物质摄入细胞内排出胞外。蛋白、多肽、脂溶性维生素、重金属部位特异性(小肠下段的吸收吞噬作用（大颗粒胞饮作用（小颗粒，水胃肠道的结构胃肠道的结构与功(一胃 胃黏积有(一胃 胃黏积有限吸收成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%~0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用 胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5m厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。 (二) 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ(二) 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ约4。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液升高。 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大指状突起的绒毛(villi)，长度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以。(三)黏(三)黏膜停留时间长蛋白菌群丰富，厌氧菌400余种： 分泌 pH可能比小药物在胃肠道的DRUGABSORPTIONFROMGI胃小大表药物在胃肠道的DRUGABSORPTIONFROMGI胃小大表面小大小吸主要部方被动吸胞饮,影响胃肠影响胃肠道药物吸收的生理一、消化系统因-1.胃肠液的成分与-2.胃排空和胃空-3.-4.食物的-5.胃肠道代谢作用的二、循环系统因三、疾病一、消化系统因一、消化系统因(一)胃肠液的成分与性-H环境：7不等，不同的环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态-含有酶-溶媒牵引效应(solventdrageffect)：水分的吸收对药物跨（二）胃排空和胃空胃空速率胃排空的快慢用胃空速率（二）胃排空和胃空胃空速率胃排空的快慢用胃空速率emptyingrate)lgVt＝lgV0－Kem·t/影响胃空速率的因素 影响胃空速率的因素 ③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪 影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素 排出慢：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降；脂肪胃空速率对药物的起效快慢、影3、肠内 分节运动3、肠内 分节运动、 长时间(20min)，很少向前推 --肠内运4、食物的 4、食物的 刺激胆汁分 改变胃肠道pH 增加内脏血流 食物与药品（或药物）-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类、特非那汀等吸收增加3~6 高热量高脂肪膳食更易影响胃肠道生理环境，对BABA/BE研究的饮食规定（FDAGuidancefor5、胃肠道代谢作5、胃肠道代谢作用的肝肠胃排空肝肠胃排空 肠道运动的多 制剂剂型遭到二、循环系统-当药二、循环系统-当药物-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程-在胃肠胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状-血流下2.肝首过2.肝首过 在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应(liverfirst－passeffect) 3.淋巴淋巴3.淋巴淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的1/500~1/1000 大分三、疾病-三、疾病-胃酸缺乏病人，胃pH-器官组-肝脏疾--门脉高影响药物吸收的理化因素影响药物吸收的理化因素一、解离度和脂溶二、溶出速三、药物在胃肠道的稳定一、解离度和脂pH-(pH-partition一、解离度和脂pH-(pH-partition油/水分配系数和解离状况决定药物吸Cu:非解离浓度;Ci碱药pka-例弱酸性阿斯匹林,pKa3.5,当胃液pH例弱酸性阿斯匹林,pKa3.5,当胃液pH2.0时弱碱性喹啉pKa8.8当胃液pH3.0结论弱酸药收碱性药在较高pH脂溶 胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。脂溶 胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。 评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数(Ko/w,P)巴比妥衍生物的油/分子Ko/w(氯仿水吸收率巴比苯巴戊巴异戊巴比环己巴比巴比妥衍生物的油/分子Ko/w(氯仿水吸收率巴比苯巴戊巴异戊巴比环己巴比硫喷a：药物的胃吸ba：药物的胃吸b：药物的小药物pKa值与大鼠胃肠道吸收二、药物的溶出速度Nernst-Noyes-Whitney二、药物的溶出速度Nernst-Noyes-Whitney方程dc/dt=SD/Vδ·(cs-S:固体药表面积,D:扩散系数，V:溶出介质体积，δ:扩散层固体D与介质温度成正比，与介质粘: 粒径 溶解 粘度↓和温度(二)影响溶出的药物理(二)影响溶出的药物理化性3晶型，这种现象称为多晶型。有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速-稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度。亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定-不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。-无定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件：(1)熔融和加热(2)三、药物在胃肠道的稳三、药物在胃肠道的稳 1.不适的pH-硝酸2. 防止药物在胃肠道不稳定的方法-制成青霉 氨苄青霉红霉 红霉素丙酸竹桃霉 三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳-制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施剂型及剂型剂型及剂型因素对药物吸收的一、(一)崩解固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。-固体药(二)1、溶出度的测(二)1、溶出度的测-2.溶出度进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有-2.溶出度进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有--以体外若干参数为指标，比较不同原料(同)-2.溶出度(1)单2.溶出度(1)单指数模(2)Higuchi(3)Ritger-Peppas(4)溶出曲线比较Moore和Flanner提出一种非模型依赖数学方法用变异因子factor,f1)与相似计算f1和f2值的二、剂型对药物吸收二、剂型对药物吸收的 剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于型释放药物的速度与数量 一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂三、制剂处方对药三、制剂处方对药物吸收的(一)辅料(二)药物四、制剂制备工艺对药物吸收的口服药物吸收与制剂设口服药物吸收与制剂设(一)1.BCS是依据药物的渗透性(permeability)药物的BCS分类与体内外相关性类 溶解 渗透 体内外相关性预 如果药物胃排空速度比溶出速度快Ⅱ 低 高 如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ 高 低 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ 低 低 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性2-在BCS中，剂量除以溶解度的比得到2-在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的是WHO推荐的最大剂量(以mg计)-高溶解性的药物是指在37℃下在1～7.5范围内，剂量/溶解度比值ratio)小于250ml在H～.范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于0m的介质中，则该药物认为是高溶解性的。-高渗透性药物是指在没有证据说明药物不稳定的情况下，有％以上的药物被吸收药物药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度。(二)分类系统与(二)分类系统与有关参数的 生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。-吸收指数(absorptionnumber,-剂量指数(dosenumber,-溶出指数(dissolutionnumber,能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在二促进药物吸收的二促进药物吸收的(一)提高药物溶出速通常采用微粉化技术、固体分散技术等来加药物的表面积(二)加入口服吸收促进改善跨细胞膜途径吸收机制有-改变黏改善跨细胞膜途径吸收机制有-改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠-提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪-膜成分的溶解作用与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极性通道。促进细胞旁路转运机制有-溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰-肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖此外，细胞外Ca的螯合作用、上皮细胞的消耗、对磷脂酶介导的紧密连接物的调节及对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。三、控制药物释放剂型三、控制药物释放剂型速释制剂(immediate-release-相对于分散片和泡腾缓、控释制剂(sustained-releasepreparationand-release设计缓、控释设计缓、控释系统时主要应考虑以下-药物的透膜能力取决于油/药物的稳定-在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、控释给药药物-根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂 药物的运行状迟释制剂(定迟释制剂(定位释药制剂1.-①胃内漂浮型-②胃内膨胀型-③胃壁粘附型2．口服小肠迟释2．口服小肠迟释制-pH敏感型：选用不同类型的pH肠溶材料包3．口服结肠迟释3．口服结肠迟释制deliverysystem,OCDDS)-OCDDS①结肠液pH值较高(6.5～7.5或更高②小肠转运较恒定，口服后到达结肠约在5h发展目标和方发展目标和方向定时、定位、四、口服药物吸收的研究1(in四、口服药物吸收的研究1(in组织流动室法(tissueflux外翻肠囊法(evertedgut外翻环法(everted细胞培养模型(Caco-2细胞系，Caco-2cell2在体法(in原位实验模型(insituexperimental肠道血管灌流技术(vascularlyperfused肠肝血管灌流技术(vascularlyperfused-3体内法(in问 1.为什么 2.某新药问 1.为什么 2.某新药a.b.悬浊c.胶囊（硬胶囊d.e.缓释3.筛选某药物的抗高血压作用，口服给药后起效时间是～1h，但静注给药后起效时间是6- a.口服和 b.非口服给药的非口服给药的吸注射给一、给药部位与注射给一、给药部位与吸收途静脉注射：上腔静脉下腔静脉心肺(肺首过效应)动脉肌内静脉注射副静脉注射副作用肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药静脉注射容量小于大容量注射采用静脉滴剂型：水溶液或乳肌内注较肌内注较安容量一般为溶液、乳剂、混悬溶媒为水、复合溶以油为溶媒可以缓皮下与皮内注皮下与皮内注血流皮下注射容量皮内注射容量二、影响注射给药二、影响注射给药吸收的因影响药物扩散速度和注射部位血流的生理因药物的理化性剂型因生理生理注射 淋巴按摩和热 肾上药物的理化性 解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜药物的理化性 解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜的药物分子通过 蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限剂型溶出剂型溶出速率口腔和鼻腔及肺部用药口腔和鼻腔及肺部用药物的DRUGABSORPTIONFROMBUCCAL,NASALANDPULMONARYLOCATION局部气雾全身:一、口腔用药物的一、口腔用药物的口腔粘膜：咀嚼黏膜(25%)，内衬粘膜(60%)，特粘膜(15，角唾液量1~2L/天，pH5.45~6.06，受刺激pH 被动 未角角质 未角角质 口腔、牙龈、舌下血管（密度大）→体循环（通透性:胃肠粘膜>口腔