化学药品质量研究及质量标准制订

02化学药品质量研究及质量标准制订2024/3/27化学药品质量研究及质量标准制订2006年“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液

辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”

药品安全事件化学药品质量研究及质量标准制订2006年安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批号06060801、06062301、06062601、06062602和06041302)违规生产化学药品质量研究及质量标准制订2006年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。化学药品质量研究及质量标准制订2007年7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B、070405b和070502b，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。化学药品质量研究及质量标准制订2008年10月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。化学药品质量研究及质量标准制订2009年1月6日辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造假。化学药品质量研究及质量标准制订2011年6月18日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中检出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回。

化学药品质量研究及质量标准制订2012年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。化学药品质量研究及质量标准制订

治病的药品变成了“毒药”？来自“药害”的反思:

发现问题仅仅“冰山一角”！

问题出在哪儿？？？化学药品质量研究及质量标准制订

怎么办???

舆论监督政府监管

技术监验___新药的药学评价……

化学药品质量研究及质量标准制订相关技术指导原则(ICH)InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）InternationalConferenceonHarmonisation-Quality质量方面的技术文件，共23个，以Q表示化学药品质量研究及质量标准制订Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂稳定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂光稳定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts

新剂型的稳定性试验分析方法验证Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法Q1EEvaluationforStabilityData

稳定性数据评价Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

气候带III和IV注册用稳定性研究化学药品质量研究及质量标准制订Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures

分析方法验证的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology

分析方法的论证：方法学Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances

新原料药杂质要求Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)

新制剂的杂质要求Q3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents

溶剂残留量的指导原则Q4EvaluationandRecommendationof

PharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions

药典相关内容化学药品质量研究及质量标准制订Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin

病毒安全性评价Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts

遗传稳定性评价Q5C

QualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts

生物制品的稳定性试验Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts

细胞基质的质量要求Q5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess

生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性化学药品质量研究及质量标准制订Q6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances

化学产品标准规格Q6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts

生物药品标准规格Q7

GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients

药物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment

药品研发Q9QualityRiskManagement质量风险管理Q10PharmaceuticalQualitySystem

药品质量体系化学药品质量研究及质量标准制订《药品注册管理办法》附件2要求申报资料项目第一部分综合资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料化学药品质量研究及质量标准制订第一部分综合资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。

化学药品质量研究及质量标准制订第二部分药学资料8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括性状、鉴别、检查和含量测定等。11.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。12.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3批及其检验报告书（申请生产时报送）14.稳定性研究的试验资料及文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准化学药品质量研究及质量标准制订第三部分药理毒理资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。化学药品质量研究及质量标准制订第四部分临床资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。化学药品质量研究及质量标准制订新药申报—化学药品CTD格式国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”

3、4、5和6类药的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交化学药品CTD(TheCommonTechnicalDocument)格式申报资料申报两种申报资料格式对于质量标准的要求没有区别，只是格式上的不同化学药品质量研究及质量标准制订化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注[2010]387号：《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评化学药品质量研究及质量标准制订技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场进一步加强审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制的理念化学药品质量研究及质量标准制订化学药品CTD格式申报资料撰写要求(原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTD的思路：先结果后逐层论证结果，质量控制的思路贯穿全过程化学药品质量研究及质量标准制订相关技术指导原则(SFDA)化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则……化学药品质量研究及质量标准制订主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题化学药品质量研究及质量标准制订一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程化学药品质量研究及质量标准制订创新药物质量研究基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法通过合成工艺过程获得目标化合物以及各有关物质（原料、中间体、降解产物、催化剂、副产物等）的信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法对各分析方法进行验证化学药品质量研究及质量标准制订质量标准建立的基本过程确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准化学药品质量研究及质量标准制订确定质量研究的内容研究产品的特性原料药考虑结构特征、理化性质等制剂考虑不同剂型、临床用法以及辅料的影响制备工艺对产品质量的影响原料药中要考虑的是起始原料和试剂、中间体、副产物以及有机溶剂制剂考虑辅料、不同的工艺和降解产物药品的稳定性考虑储藏过程中药品安全性化学药品质量研究及质量标准制订药物质量研究的一般内容性状鉴别检查含量测定化学药品质量研究及质量标准制订性状外观、色泽、臭、味、结晶性等溶解度一般考察药物在水（酸、碱）和常用溶剂（与药物溶解性相关的、配制溶剂、制备溶液或精制操作的溶剂）熔点或熔距比旋度吸收系数吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，对结果统计处理。化学药品质量研究及质量标准制订性状相对密度凝点馏程折光率黏度碘值、酸值、皂化值、羟值等化学药品质量研究及质量标准制订鉴别用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。可选用的方法

．化学法

．理化常数测定法

．仪器分析法化学药品质量研究及质量标准制订鉴别化学反应法功能团专属的化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。色谱法主要包括GC、HPLC、TLC。采用GC、HPLC法的保留时间和TLC法的RF及颜色鉴别。光谱法一般有IR和UV化学药品质量研究及质量标准制订鉴别鉴别法选择的基本原则

方法具专属性、灵敏性，便于推广

化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2～4种方法进行鉴别试验

尽可能采用药典中收载的方法对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别化学药品质量研究及质量标准制订检查一般杂质氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等有关物质起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、降解产物。有机溶剂残留生产过程中所有涉及的有机溶剂一般都需要检测化学药品质量研究及质量标准制订检查晶型粒度用于制备固体制剂或混悬的难溶性原料药，需要检查粒度分布，并规定其限度。溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度对于制备注射剂用的原料药，需要检查溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度。干燥失重和水分一般同时进行干燥失重和水分测定，并将两者的测定结果比较。化学药品质量研究及质量标准制订检查异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体其他抗生素或注射用原料药，需检查异常毒性、细菌内毒素或热原等化学药品质量研究及质量标准制订含量常用的法定方法容量分析法重量分析法分光光度法色谱法其他

化学药品质量研究及质量标准制订方法学研究包括方法的选择和方法的验证一般原则常规项目试验的方法针对所研究药品的试验方法化学药品质量研究及质量标准制订方法的选择方法选择的依据一般有文献的依据、理论的依据和试验的依据。常规项目根据药典规定：

鉴别项目重点考察方法的专属性

检查项考察专属性、灵敏度和准确性

有关物质检查和含量测定要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择化学药品质量研究及质量标准制订方法学验证专属性(Specificity)准确度(Accuracy)精密度、重复性、中间精密度、(Precision,repeatabilityandintermediateprecision)检测限(Detectionlimit)定量限(Quantitationlimit)线性(Linearity)范围(Range)耐用性(Robustness)系统适用性试验(Systemsuitabilitytest)化学药品质量研究及质量标准制订专属性对于可以得到的杂质加入纯物质（原料或制剂）中，证明其可以和主成分分离；如果进行杂质检查，需要证明各杂质也可以得到有效分离无法得到的杂质比较两种方法的测定结果进行必要的强力破坏试验，酸碱氧化等，看是否色谱分离完全峰纯度检查化学药品质量研究及质量标准制订准确性含量测定——原料药用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（参比物质）与另一种成熟的分析方法结果相比较在精密度、线性和专属性建立后，推论而得含量测定——制剂用该分析方法测定按处方量制成的混合物（已加入原料药）加样回收率化学药品质量研究及质量标准制订准确性杂质定量已知杂质采用加样回收率方式未知杂质测定可以比较所建立的方法与其他已知方法测定的结果明确如何测定单个或总杂质量，如采用重量百分比或者面积百分比化学药品质量研究及质量标准制订精密度重复性：线性范围内测定9次/用100%试验浓度测定6次中间精密度：应根据分析方法预期使用的环境而定，申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响，包括：日期、分析者、仪器等。没有必要逐个考察每个因素。重现性：通过试验室之间的试验来评价，需要收载到药典中需要考察化学药品质量研究及质量标准制订检测限度直观评价—准确测得被分析物最小量根据信噪比—适用于出现基线噪音的分析方法3:1根据响应值的标准差和斜率检测限度（DL）=3.3σ/S

σ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差S：校正曲线的斜率直观评价或信噪比法需要提供相关色谱图化学药品质量研究及质量标准制订定量限度直观评价—准确测得被分析物最小量，准确度和精密度符合要求根据信噪比—适用于出现基线噪音的分析方法10:1根据响应值的标准差和斜率检测限度（DL）=10σ/S

σ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差S：校正曲线的斜率准确度和精密度一定是符合要求的化学药品质量研究及质量标准制订线性与范围最小规定范围原料药或成品的含量测定：80%~120%含量均匀度检查：70%~130%溶出度试验：应为规定范围的±20%杂质检查：应为杂质的报告水平至规定限度的120%如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用100%的标准品，线性范围应覆盖杂质的报告水平至规范中规定的120%化学药品质量研究及质量标准制订耐用性对于敏感的分析条件，在方法中需要预先注明考察的典型对象—分析用溶液稳定性，提取时间……HPLC:流动相pH，组成的变化；不同柱子（批号/品牌）；温度，流速……GC:不同柱子（批号/品牌）；温度，流速……化学药品质量研究及质量标准制订分析方法类型鉴别杂质检查含量分析项目定量限度检查含量、溶出度、释放度等准确度－＋－＋精密度重复性－＋－＋中间精密度－＋a－＋a专属性b＋＋＋＋检测限度－－c＋－定量限度－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋-表示通常不需确证的项目+表示通常需确证的项目a假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度b缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充c有些情况下需要化学药品质量研究及质量标准制订含量1．原料药

容量、重量、紫外、凯氏定氮等，少用色谱法。2．制剂

色谱（HPLC>GC、TLC）、UV，少用容量法。3．酶类、抗生素类等4．计算分光光度法化学药品质量研究及质量标准制订质量标准项目及限度的确定在充分的质量研究基础上确定质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性质量标准中限度的确定通常基于：安全性、有效性的考虑规模生产及贮藏的实际情况参考国外标准化学药品质量研究及质量标准制订药品质量标准制定的原则（一）安全有效性安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定（二）先进性（三）针对性充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素（四）规范性“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”

化学药品质量研究及质量标准制订制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性化学药品质量研究及质量标准制订药品质量标准的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏化学药品质量研究及质量标准制订三、质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究用样品及对照品关于晶型问题手性药物的质量研究有关物质的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题化学药品质量研究及质量标准制订质量研究用样品及对照品质量研究用样品采用小试样品进行结构确证研究、各鉴别检查项，主要是有关物质检查的方法摸索工作，以及稳定性预实验工作采用中试样品（连续三批）进行质量标准研究和稳定性研究采用对照品进行含量测定工作化学药品质量研究及质量标准制订质量研究用样品及对照品质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据化学药品质量研究及质量标准制订自制对照品的相关信息主成分对照品通用名、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏制备方法定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐）、主成分含量测定（各种技术）杂质对照品名称、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（系统适用性试验用）各组分名称、分子式、分子量来源、用途、贮藏定性具体方法与限度要求自制对照品的相关信息化学药品质量研究及质量标准制订

关于晶型问题

晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化化学药品质量研究及质量标准制订

关于晶型问题

原料药晶型研究全新药物：进行充分的晶型研究，确定是否为无晶型药物，若具有药用晶型，应详细说明仿制已上市的药品：要与原研药进行比较，确定与其晶型的一致性制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性化学药品质量研究及质量标准制订

关于晶型问题

晶型检查目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等化学药品质量研究及质量标准制订手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系：药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生两个对映体具有完全相反的药理作用一个对映体有严重的毒副作用一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无两个对映体的药理作用不同化学药品质量研究及质量标准制订手性药物的质量研究原料药质量研究：应制订合理的比旋度范围如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制化学药品质量研究及质量标准制订手性药物的质量研究制剂质量研究：如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项化学药品质量研究及质量标准制订有关物质的检查

分析方法分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLC注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证有关物质的定量方式分析方法的验证：专属性、灵敏度化学药品质量研究及质量标准制订有关物质的检查杂质谱分析—分析杂质的来源：依据制备工艺，分析潜在工艺杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出与原研市售品的杂质情况进行对比研究，明确杂质的异同化学药品质量研究及质量标准制订杂质谱分析的意义：从理论上推导杂质的结构，便于定性和文献比对为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购为杂质控制的方法学建立提供必要的信息杂质谱的研究贯穿于工艺研究、结构确证、质量研究和稳定性研究中，是开展质量研究和稳定性研究的基础和必要条件。有关物质的检查化学药品质量研究及质量标准制订有关物质的检查分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）未注意破坏前后的物料守恒遗漏了药物敏感条件下的破坏试验缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰化学药品质量研究及质量标准制订有关物质的检查杂质限度的制订一般原则创新药物仿制已有国家标准的药品临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究化学药品质量研究及质量标准制订最新CTD要求：杂质按下表列明已鉴定的杂质（有机杂质、无机杂质、副产物、降解产物、残留溶剂和催化剂等)，对于已知杂质提供详细的结构确证资料杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准化学药品质量研究及质量标准制订原料药的杂质限度

最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%化学药品质量研究及质量标准制订制剂的杂质限度

报告限度最大日剂量≤1g>1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量<1mg1mg～10mg>10mg～2g>2g限度1.0%或5μg(取最小值)0.5%或20μg(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量<10mg10mg～100mg>100mg～2g>2g限度1.0%或50μg(取最小值)0.5%或200μg(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%化学药品质量研究及质量标准制订杂质含量是否

大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：

遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决策树否否否否否否是是是是是是有无化学药品质量研究及质量标准制订那格列奈(Nateglinide)质量研究示例一治疗Ⅱ型糖尿病药口服速效型餐后降血糖药主要优点是：作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等

有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物

化学药品质量研究及质量标准制订那格列奈工艺过程新型结构：苯丙氨酸衍生物N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸化学药品质量研究及质量标准制订纯度检查化学药品质量研究及质量标准制订供试品中B晶型的检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法

化学药品质量研究及质量标准制订示例二头孢克肟中有关物质检查（百分之一自身对照法）取含量测定项下的样品溶液1ml，用pH7.0的磷酸缓冲液稀释定容至100ml，制成浓度为样品溶液的1/100的对照溶液取对照溶液20μl注入液相色谱进行预试，调节灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20～25％，与含量测定项下的供试品溶液比较，供试品溶液的色谱图中如果有杂质峰（溶剂峰除外），杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3％）采用自身对照方法计算：有关物质（3％）＝×3％∑A-A主峰A`主峰×3化学药品质量研究及质量标准制订主峰∑A化学药品质量研究及质量标准制订A`主峰化学药品质量研究及质量标准制订计算：有关物质（3％）＝×3％

＝（121.588-119.6601）/（1.3031×3）×3％＝1.48％∑A-A主峰A`主峰×3化学药品质量研究及质量标准制订示例三HPLC分别串联紫外检测器和荧光检测器测定盐酸苯达莫司汀原料药的有关物质一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。化学药品质量研究及质量标准制订BDH紫外吸收全扫（200

400nm）典型图谱BDH荧光吸收全扫（200

800nm）典型图谱

BDH在234和335nm波长处有最大吸收峰激发波长为334nm，发射波长为425nm化学药品质量研究及质量标准制订BDH原料药有关物质HPLC-UV分析典型谱图

BDH原料药有关物质HPLC-FLD分析典型谱图

杂质峰1、2、3、5、6，主成份峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4化学药品质量研究及质量标准制订

杂质峰1、2、3、5、6，主成份峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4化学药品质量研究及质量标准制订示例四盐酸苯达莫司汀临床给药过程中的降解产物及其结构确证

由于BDH在水溶液中容易发生水解，所以国外上市销售的BDH为冻干粉针剂，临床使用都是现用现配，目的是防止BDH由于水解而降低疗效。

化学药品质量研究及质量标准制订随着时间增加，BDH主成份不断减少，降解产物HP1和HP2逐渐增加。1h内降解产物HP1的百分含量在1%以内；室温放置50h后，BDH降解为52.27%，同时HP1含量增加到33.53%，HP2增加到14.20%。化学药品质量研究及质量标准制订ThermoScientificLCQFleetLC-MSn分析根据BDH、HP1和HP2在色谱图上的保留时间与极性关系，可以推测降解产物HP1和HP2为一羟基取代BDH和二羟基取代BDH。

化学药品质量研究及质量标准制订ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析BDH提取离子流图与对应的一级质谱图化学药品质量研究及质量标准制订ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP1提取离子流图与对应的一级质谱图化学药品质量研究及质量标准制订ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP2提取离子流图与对应的一级质谱图化学药品质量研究及质量标准制订降解产物HP1与HP2结构示意图

化学药品质量研究及质量标准制订残留溶剂的检查残留溶剂研究的基本原则确定残留溶剂的研究对象残留溶剂分类及研究原则研究结果的分析及质量标准的制定残留溶剂表示方法A.允许日接触量PDEB.浓度限度(%)=质量标准制定的一般原则及阶段性要求化学药品质量研究及质量标准制订药物中常见残留溶剂及其限度第一类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15化学药品质量研究及质量标准制订第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006环己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06化学药品质量研究及质量标准制订第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基环已烷11.80.118化学药品质量研究及质量标准制订第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六环3.80.038化学药品质量研究及质量标准制订第三类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亚砜50.00.5乙醇50.00.5化学药品质量研究及质量标准制订第三类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5异丙醇50.00.5异丁醇50.00.5化学药品质量研究及质量标准制订尚无足够毒性资料的溶剂1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷2,2-二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸化学药品质量研究及质量标准制订示例五大孔树脂有机溶剂残留大孔树脂是一种不溶于酸、碱及各种有机溶剂的有机高分子聚合物,应用大孔树脂进行分离的技术是20世纪60年代末发展起来的继离子交换树脂后的分离新技术之一物理化学稳定性高比表面积大吸附容量大选择性好吸附速度快解吸条件温和再生处理方便使用周期长宜于构成闭路循环节省费用化学药品质量研究及质量标准制订溶剂残留的引入大孔吸附树脂主要以苯乙烯、а-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成,多为球状颗粒,直径一般在0.3～1.25mm之间,通常分为非极性、弱极性和中极性。主要存在正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯（对于树脂的检测）洗脱过程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇的残留（主要存在于产品中）化学药品质量研究及质量标准制订乳癖消原料药（提取物）中有机溶剂残留的测定

乳癖消原料药的制备取昆布、漏芦等14味药材按处方比例称取后加水煎煮两次，合并两次提取液滤过，滤液减压回收浓缩，上样D-101大孔树脂，静止吸附，采用梯度洗脱：水—20％乙醇—75％乙醇。收集醇洗部分，减压回收乙醇后喷雾干燥，成细粉。可能残留的溶剂—乙醇—第三类溶剂，限度0.5％化学药品质量研究及质量标准制订实验部分色谱条件仪器：岛津GC-14B气相色谱仪色谱条件：SIMPLICITY-530m×0.32mm×0.25

m毛细管柱FID检测分流比30:1，进样量1

l。进样分析开始毛细管60℃恒温6min，而后程序升温40

C/min至200

C，并维持1min。化学药品质量研究及质量标准制订实验部分系统适用性试验：理论塔板数以乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色谱峰计算应不低于5000；乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯与内标物正庚烷的色谱峰分离度应大于1.5；以内标法测定时，所得待测物与内标物色谱峰面积之比的相对标准偏差应不大于5%。化学药品质量研究及质量标准制订tR5.355对二甲苯tR5.982苯乙烯tR9.008、9.0979.338、9.462二乙烯苯tR2.170乙醇tR2.410正己烷tR2.682苯tR2.845正庚烷（内标）tR3.487甲苯化学药品质量研究及质量标准制订峰号保留时间半峰宽理论塔板数分离度12.1700.03521361.2380.00022.4100.02840248.4023.81632.6820.03729817.5144.23142.8450.03536690.6412.20953.4870.05522306.6957.13065.3550.08721163.8541.54675.9820.10318615.8323.33389.0080.032448989.93822.40799.0970.033412739.3751.282109.3380.030536983.6253.816119.4620.033446676.9691.974乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯和正庚烷气相色谱分离系统评价化学药品质量研究及质量标准制订线性范围与最低检测限序号浓度（

g/ml）峰面积比(A乙醇/A内标)110.380.0314

0.003220.760.0624

0.002351.900.1537

0.0044103.80.3075

0.0015207.60.5947

0.0446519.01.5180

0.024710383.0566

0.045Y=-0.002