关于维生素D与疾病

关于维生素D与疾病

杨健何键陈高红王汉斌【关键词】维生素D;慢性肾脏疾病;呼吸道感染;2型糖尿病;肿瘤维生素D(VitD)不仅具有调控钙、磷代谢和骨稳定等作用，而且还参与了宿主防御、炎症、免疫调节、修复等一系列病理生理过程。VitD在免疫系统中的作用非常复杂广泛，各种免疫细胞如活化T细胞与B细胞、单核巨噬细胞、树突细胞均可表达VitD受体(VDR)，骨骼、皮肤、呼吸道、胃肠道、前列腺与肾外组织中也存在VitD前体转化为具有生理活性的VitD如1，25(OH)2D3所需的α-羟化酶。有研究认为，VD是一种新的神经内分泌——免疫调节激素，主要表现为对单核巨噬细胞、T细胞、B细胞及胸腺细胞增殖分化的影响和对淋巴细胞CD4、CD8阳性率的影响等。除可引起佝偻病、骨质疏松、甲状旁腺功能亢进症外，还与慢性肾脏疾病(CKD)、骨髓增生异常综合征(MDS)、2型糖尿病(T2DM)及肺部疾病、肿瘤等相关。1慢性肾脏疾病(CKD)25羟基VD[25(OH)D]是反映体内VitD储存状况的重要指标，对于维持骨健康、肌肉功能具有重要作用，在CKD患者中还与心脑血管疾病存在相关性[1]，甚至影响CKD人群的预后[2，3]。据报告，VitD缺乏或不足在CKD中>70%(甚至有报道>97%)，且25(OH)D浓度多<50nmol/L[2]。其原因可能与尿中丢失25(OH)D结合蛋白、食物中VitD摄取减少、活动量减少、接触日光时间缩短等有关。Ravani等[3]对CKD2～5期非净化患者平均长达4年的随访，发现25(OH)D浓度是CKD患者肾功进展及死亡的独立负性预测因子。对210例CKD4～5期非净化患者研究证明，25(OH)D浓度与动脉钙化积分成负相关[4];对血液净化患者研究还显示，25(OH)D是血液净化90天总病死率及心血管疾病病死率的独立危险因素[2]。根据KDIGO关于CKD-矿物质和骨异常诊断、评价、防治临床实践指导建议，在CKD3～5期宜监测25(OH)D浓度，并纠正VitD缺乏及不足。22型糖尿病(T2DM)体内外研究均证明，VitD是生理条件下葡萄糖刺激胰岛素分泌及维持正常的糖耐量所必需的物质，缺乏VitD可抑制胰岛素分泌，引发胰岛素抵抗、DM危险及DM并发症[5]。在CKD和正常人群中，均发现VitD浓度与胰岛素敏感性呈正相相关[6]。VitD可通过调整β细胞内的VDR和胰腺组织中VitD依赖性钙结合蛋白，而促进β细胞合成与分泌胰岛素。故及时补充VitD可能成为T2DM众多治疗手段之一。Borissova等对10例女性T2DM给予胆钙化醇1332IU/d，1个月后静脉葡萄糖耐量试验显示第一时相胰岛素分泌增加34.5%。Logistic分析发现，DM患者发生VitD缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。其原因可能为DM为控制血糖限制了食量及高脂饮食、DM自主神经功能紊乱出现相关胃肠疾病使VitD肠道吸收障碍等所致。3肺结核VDR基因多态性与肺结核的易感性有关，高剂量的VitD已广泛用于抗结核治疗。Meta分析显示，血清低VitD水平可增加活动性肺结核的风险[7]。有人对67例初治肺结核患者在抗结核治疗的基础上随机给予VitD0.25mg/d和安慰剂，6周后VitD组100%患者痰菌转阴，而对照组仅76%(P=0.002)[8]。但也有报告，VitD与安慰剂组比较差异无显著性。关于VitD的抗结核机制，可能有：(1)抑制巨噬细胞内TACO蛋白(一种富含色氨酸、天冬氨酸的膜蛋白)表达，增强胞内吞噬体及溶酶体的杀伤力，从而抑制结核杆菌在巨噬细胞内的存活力。(2)诱导抗菌肽Cathelicidin表达及白介素(IL)-37合成，消除胞内感染。4代谢综合征(MS)[9]通过1081例伴有MS的受试者在中位数为7.7年间记录死亡率，利用多变量生存率分析评估25(OH)D水平与死亡率的相关性。结果大部分受试者25(OH)D水平不良，其中22.2%为VitD严重缺乏。随访期间462例死亡，其中267例为心血管病。对包括MS组分在内的因素进行完全校正后，与严重VitD缺乏相比，25(OH)D理想水平者的全因及心血管病死亡率出现实质性降低;对于特异性心血管疾病病死率而言，猝死和充血性心力衰竭死亡率显著降低，但心肌梗死死亡率无变化;各病因死亡率的降低呈剂量依赖性。另外，有研究证实对于>50岁者，VitD缺乏或不足可使冠状动脉疾病增加45%，卒中发生率增加78%。但关于VitD与心血管疾病的关系尚有争议。5骨髓增生异常综合征(MDS)1，25(OH)D3是一种诱导剂，可使正常髓细胞粒单系集落形成单位(CFU-GM)生长，抑制恶性克隆细胞株的增殖，促其分化。曾有小样本研究，各研究之间剂量不同反应不一[10]，有报道称个别病例脱离了输血。已有研究证实，MDS患者外周血细胞中存在VDRmRNA表达，提示MDS外周血细胞也是25(OH)D3作用的靶细胞，VitD的作用可能是通过VDR介导的，这为VitD治疗MDS提供了理论依据。6肿瘤体内外研究显示，VitD可抑制癌细胞的分化与增殖，低VitD水平与恶性肿瘤如肺癌、白血病等的发生发展关系密切。VitD可与抗癌药合用。Srinvasan等[11]对73例未治疗的肺癌患者VDR表达与存活率的关系进行了研究，结果发现胞核VDR高表达组的存活率较低表达组明显改善(P=0.077)，5年存活率分别为59%(95%CI0.39～0.80)和27%(95%CI0.12～0.91)。白血病缺乏或VitD不足者，导致生存时间缩短或恶化。1，25(OH)2D3靶控雌激素受体α表达载体联合他莫西芬，对乳腺癌有较好疗效。另外，25(OH)D对皮肤肿瘤(如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌)、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、结肠癌等[12]也有一定效果。7银屑病大量研究证实，银屑病患者皮疹中活性VitD代谢异常银屑病患者中的角朊细胞和成纤维细胞对骨化三醇的作用存在抵抗、VDR基因型分布异常、CD4和CD8细胞均显著高于正常人[13]。1985年起，1α-羟基VitD3治疗骨软化病时，伴发的银屑病症状得以改善，从此开始了VitD治疗银屑病。现知，VitD3可抑制角质形成细胞的增殖和移行，提高表皮细胞中转移因子β的转录，抑制IL-2、IL-6、花生四烯酸、干扰素γ及颗粒细胞-巨噬细胞GM-CSF的mRNA累积。VitD可与其他抗银屑病药联合。一般以骨化三醇0.5μg/d口服，或骨化三醇软膏及霜剂3μg/g每日2次，或钙泊三醇霜剂及软膏50μg/g每日2次，或他骨化醇软膏4μg/g每日1次进行治疗。8哮喘VitD缺乏是增加哮喘发病率的危险因素之一，补充VitD可加强糖皮质激素(GS)的抗炎作用，改善哮喘患者对GS的治疗反应。一项随机、双肩、安慰剂对照研究收集了54例对尘螨过敏的6~12岁哮喘儿童，随机分为吸入GS组，吸入GS加VitD组和安慰剂对照组，三组均进行为期12个月的特异性免疫治疗后，结束吸入GS组患儿平均每日GS吸入量下降25%，GS加VitD组患者每日GS吸入量下降50%，且该组特异性免疫治疗组临床及免疫效果并未受到影响[14]。一般认为，VitD通过调控树突细胞功能，促进调节性T细胞活化从而抑制T细胞增殖，尤其是Th1，促进Th1/Th2平衡偏向Th2主导，导致Th1细胞因子干扰素γ、IL-2合成减少，Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-10合成增加，进而引起IgE合成增加，介导气道高敏性和慢性气道炎症反应。9呼吸道感染气道上皮细胞可表达VitD代谢所需的酶类，从而使25(OH)D3前体转化为具有生物活性的1，25(OH)2D3，后者可诱导固有免疫细胞表达抗菌肽cathelicidin或CD14。VitD对呼吸道有保护作用，缺乏VitD可导致上皮宿主防御反应的季节性降低，增加呼吸道感染和病毒感染的风险。对112例社区获得性肺炎患者的前瞻性研究显示[15]，15%的患者存在重度VitD缺乏(<30nmol/L)，30天病死率明显升高(OR=12.7，95%CI2.2~73.3，P=0.004)。Ginde等[16]根据美国第三次全国健康和营养调查(NHANES-Ⅲ)资料观察分析18883例>12岁体内VitD水平与近期上呼吸道感染的关系，结果发现血清VitD水平与近期上呼吸道感染发生率呈负相关，当患者合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等时尤为明显(OR值分别为5.67和2.62)。另有报告[17]，补充VitD1200IU/d可使学龄儿童的甲型流感病毒感染率降低64%。10COPD及其他缺乏VitD可致COPD患者骨质疏松、骨折和肺功能下降，诱发呼吸道感染[15~17];降低宿主防御功能，有利异常菌群生长而诱发炎症反应以及肺组织细胞外基质失衡，从而导致COPD发生与进展。有研究证实，COPD患者VitD缺乏发病率较高，且与病情严重程度密切相关[18]。但最近比利时的一项研究对182例COPD补充VitD100000IU/4周，时间1年。结果与安慰剂对比补充VitD未能缓解COPD。但对30例基线时存在严重VitD缺乏者进行posthoc分析，VitD组加重率显著减少。另外，单一VitD缺乏小鼠由于结肠抗微生物活性失调和肠道细菌内环境削弱易患结肠炎[19]，VDR基因敲除小鼠在接触易感因素后患炎症性肠病的可能性增加，人类补充VitD对Cohn病有治疗作用[20]。Luo等[21]证实，VDR基因多态性与系统性红斑狼疮易感性相关;VitD缺乏也与复发型脊髓炎、难辨梭状芽脆杆菌感染复发、抗HCV低应答、多发性硬化、类风湿性关节炎等症有关。总之，VitD缺乏与多种疾病相关。但是，要确认补充VitD的有效性及其治疗价值许多问题还未能解决，尚须进一步研究。2WolfM，ShahA，GutierrezO，etal.VitaminDlevelsandearlymortalityamongincidenthemodialysispatients.KidneyInt，2007，72(8):1004-1013.3RavaniP，MalbertiF，TripepiG，etal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInt，2009，75(1):88-95.4Garcia-GantonC，BoschERamirezA，etal.Vascularcalcificationand25-HydroxyvitaminDlevelsinnon-dialysispatientswithchronickidneydiseasestages4and5.NephrolDialTransplant，2011，26(7):2250-2256.5YangJ，ChenGH，WangHB.Discussliononamelioratethepancreaticisletβ-cellfunctionintreatmentwithdiabetes.ChinJCurrClinMed，2009，7(12):1093-1096.6ChoncholM，SeraggR.25-HydroxyvitaminD，insulinresistance，andkidneyfunctionintheThirdNationalandNatritionExaminationSurvey.KidneyInt，2007，71(2):134-139.7NoahamKE，ClarkeA.LowserumvitaminDlevelsandtuberculosis：asystematicreviewandmeta-analysis.IntJEpidemiol，2008，37(1):113-119.8NursyamEW，AminZ，RuwendeCM.TheeffectofvitaminDassupplementarytreatmentinpatientswithmoderatelyadvancedpulmonarytuberculouslesion.ActaMedIndones，2006，38(1):3-5.9高晓方(译).维生素D水平佳可降低MS全因及心血管病死亡率.中国医学论坛报，2012-03-12.10李栋(译).维生素D治疗MDS.国际内科学杂志，2000，27(3)：138.11SrinivasanM，ParwaniAV，HershibergerPA，etal.NuclearvitaminDreceptorexpressionisessociatedwithimprovedsurvialinnon-smallcelllungcancer.JSteroidBichemMolBioll，2011，123(1):30-36.12MichaelF，HolickM.VitaminDdeficiency.EndocrRev，2007，619(3):357-366.13余碧娥.有关活性维生素D治疗银屑病研究.国际皮肤病杂志，1987，13(3)：170-171.14RobinsonDS.RegulatoryTcellsandasthma.ClinExpAllergy，2009，39(10):1314-1323.15LeowL，SimpsonT，CursonsR，etal.VitaminD，innateimmunityandoutcomesincommunityacquiredpneumonia.Respirology，2011，16(4):661-666.16GindeAA，MansbachJM，CamargoCA.Associationbetweenserum25-HydroxyvitaminDlevelandupperrespiratorytractinfectionintheThirdNatonalHealthandNutritionExaminationSurvey.ArchInternMed，2009，169(4):384-390.17UrashimaM，SegawaT，OkazakiM，etal.RandomizedtrialofvitaminDsupplementationtopreventseasonalinfluenzaAinschoolchildren.AmJClinNutr，2010，91(6)：1255-1260.18JanssensW，BouillonR，