赫捷教授IBIII期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞-图文

赫捷教授IBIII期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞_图文.ppt顺铂为基础的辅助化疗已经成为

IB-IIIANSCLC的标准治疗试验名称分期样本量化疗方案5年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%NCCN:2007NSCLC治疗指引结论部分只有术后5年生存的报告，没有术后辅助化疗的大规模研究结果；拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此相应的III期临床研究；肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国，以及台湾、香港地区；需要我国肺癌术后辅助治疗的III期临床研究结果我国NSCLC术后辅助治疗的现状及问题我国非小细胞肺癌手术治疗效果报告人（年份）手术例数5年生存率黄孝迈等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴广廷等（1991）133633.4%李世业等（1992）356834.6%张汝刚等（1993）202540.8%吴一龙等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手术切除后NSCLC病人生存率孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社2001，P658LACE研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高5年生存率约5%需要寻找新的治疗模式根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗（抗血管生成治疗）可提高治疗效果且具有可行性如E4599、恩度联合化疗、参一联合化疗等单纯辅助化疗有局限性新生血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF）及其受体介导的复杂过程抗血管生成药物应用于NSCLC辅助治疗的原理

针对新生血管生成的治疗可使血管下游的肿瘤细胞坏死；可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。化疗与抗血管生成药物联合可提高化疗药物的细胞毒作用；化疗引起DNA修复的增加，从而需要氧和营养的支持在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物能够到达肿瘤部位在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响肿瘤细胞的生长。肺癌各期别中的分子靶向治疗OnnA,etal.Lancet.2005;366:1507-1508.ThatcheraN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.癌前病变

(化学预防)局部肿瘤(辅助治疗)局部进展期肿瘤晚期或转移阶段S

(RT)CTCT+RTCT分子靶向治疗AloneECOG1505

（辅助化疗±Bevacizumab的III期临床研究）

化疗q3wkx4长春瑞滨-顺铂泰素帝-顺铂吉西他滨-顺铂

入组=1,500病人主要终点指标：总体生存（OS）；次要终点指标：无病生存（DFS）,安全性

随机化疗q3wkx4+

Bevacizumabq3wkx1年入组标准手术切除ⅠB(≥4cm)–ⅢA≥肺叶切除术过去无化疗无计划XRT无CVA/TIA12个月内无ATE

方案的选择：NVB/DDP方案非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方案：IALT，BR.10,ANITA涵盖的受益期别最多：IIA-IIIA性价比好：符合治疗经济学恩度恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。在一项对于晚期NSCLC，NP方案联合恩度与安慰剂的对照III期临床研究表明：恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高于安慰剂组。(SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a)。正是因为恩度在晚期NSCLC治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期NSCLC术后辅助化疗NP方案联合恩度与单纯NP方案的III期临床研究。

主要目的比较诺维本＋顺铂（NP）＋恩度与单纯诺维本＋顺铂（NP组）术后辅助治疗早期非小细胞肺癌患者的OS次要目的

比较两组（加与不加恩度)无复发生存时间（RFS）安全性生活质量分析通过对组织和血液标本的分析建立非小细胞肺癌的预后预测因素研究分析吸烟与预后的关系研究目的IB-IIIANSCLC术后患者

随机长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素长春瑞滨25mg/m2IVd1.8顺铂80mg/m2IVd1，或分为d1-3重组人血管内皮抑素7.5mg/m2IVd1-14，21天为一周期，用4周期长春瑞滨顺铂长春瑞滨25mg/m2IVd1.8顺铂80mg/m2IVd1，或分为d1-321天为一周期，用4周期主要参考：ANITA研究和ECOG1505研究NP方案的术后中位生存时间定为55.8个月（ANITA65.8月）联合重组人血管内皮抑素后预计提高27%的中位生存时间（ECOG1505为26.5%)，即由55.8个月提高至70.9个月显著性水平0.05（双侧），把握度80%，入组时间为2年，每组样本量为503例，10%的失随率，总样本数1107例。样本量

1.经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、混合型*的NSCLC患者；

*混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型2.临床分期为IB-IIIA期，肿瘤被完全切除（左全肺切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）；切缘干净；3.患者手术日期至辅助治疗在8周之内；4.辅助治疗前检查无肿瘤复发征象；5.年龄18～70岁，身体状况评分ECOG0～1；6.受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能正常，实验室化验指标必须符合下列要求：

血液学：白细胞≥4.0×109/L、中性粒细胞≥2.0×109/L血小板计数≥100×109/L、血红蛋白≥95g/L。肝功：血清胆红素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7.患者既往未接受过化放疗；8.患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解本研究的情况并签署知情同意书。入组标准1.属不符合入组标准的病理类型；排除标准2.右肺全切及不完全切除的患者；3.入组时距手术日已经超过8周；患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常，这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对研究结果造成影响，经研究者判断认为患者不适合加入研究。这些情况包括：不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去12个月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病；细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期；5.妊娠、哺乳期患者；入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、治愈的早期前列腺癌除外；有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物过敏的患者；8.依从性差的患者；9.研究者认为不宜参加本试验者。

课题进展情况01中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学附属北京朝阳医院04中国医学科学院北京协和医院05山东省肿瘤医院06上海交通大学附属胸科医院07哈尔滨医科大学附属肿瘤医院08北京肿瘤医院09山东大学齐鲁医院10复旦大学附属中山医院11吉林省肿瘤医院12苏州大学附属第一医院13北京胸科医院14南昌大学第一附属医院15上海中医药大学附属曙光医院16福建医科大附属学第一医院17广州医学院附属肿瘤医院18浙江省肿瘤医院19山东省胸科医院20四川省肿瘤医院21云南省第一人民医院22江西省肿瘤医院23福建医科大学附属协和医院24辽宁省肿瘤医院25温州医学院附属第一医院26新疆医科大学附属肿瘤医院27天津医科大学附属肿瘤医院28青岛大学医学院附属医院29云南省肿瘤医院30上海市第一人民医院31四川大学华西医院32天津医科大学总医院33浙江大学医学院附属邵逸夫医院34上海华东医院35哈尔滨医科大学附属第二医院36上海市第十人民医院37上海市长海医院38上海交通大学附属新华医院39中国医科大学附属第一医院40华中科技大学同济医学院附属同济医院41大连医科大学附属第一医院42浙江大学第一附属医院43唐都医院总计43个中心2007年4月项目通过伦理委员会最终审批术后辅助化疗联合恩度课题，截止到2010年4月2日，总共入组926例试验名称试验日期例数入组时间月入组数JBR101994.7-2001.44826年＋9月81个月6例ANITA1994.11-2000.118406年72个月11.7例101个中心CALGB96331996.9-2003.113447年＋2月86个月4例CN11(5)2007.6-2010.39262年＋9月33个月28例入组患者基线情况因素A组B组A+B组分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理类型腺癌267267534(57.7%)鳞癌162163325(35.1%)大细胞癌5611(1.2%)其它292756(6.0%)性别男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合计463463926A组（NP+恩度）SAE发生情况序号SAE发生日期中心编号主要内容与试验药物关系12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能22007/12/190046惠尔血过敏反应很可能32008/1/10046乳糜胸导致住院可能有关42007/12/310059左下肢深静脉血栓可能有关52007/11/10030症状性癫痫无法判断62008/7/210326气胸可能有关72008/5/190246慢性腹泻，低钾血症肯定有关82008/5/130230右肺感染可能有关92008/6/200295急性阑尾炎可能有关102008/7/90252深静脉血栓性静脉炎/菌血症无法判断112008/8/3003651、肺内感染2、左心功能不全无法判断122008/8/110349气促、心悸、尿少、四肢浮肿导致上呼吸机可能有关132008/10/60423重度骨髓抑制，粒细胞缺乏可能有关142008/10/310448脑血管意外死亡无法判断152008/11/190391蛛网膜下腔出血可能有关162009/2/40449右肺感染可能有关172009/2/250545呕血，死亡可能有关182009/3/90566肺动脉栓塞无法判断192009/4/100591肺栓塞可能有关202009/3/230596肠梗阻肯定有关212009/1/190522IV度骨髓抑制可能有关222009/12/290809III度消化道反应，III度骨髓抑制肯定有关B组（NP）SAE发生情况序号SAE发生日期中心编号主要内容与试验药物关系12007/7/20002急性阑尾炎无关22007/11/150072不稳定性心绞痛可能有关32007/12/60070支气管胸膜瘘无关42008/1/120063肺栓塞肯定有关52008/1/110147麻痹性肠梗阻肯定有关62008/1/170152肠梗阻肯定有关72008/4/140154急性心肌梗塞肯定有关82008/6/300314支气管胸膜瘘可能有关92007/9/20029慢性肺栓塞无法判断102008/11/50452中性粒细胞减少症可能有关112008/10/240445脑梗赛可能无关122009/7/240657右侧腮腺腺泡细胞癌肯定无关132009/9/240725菌血症/肺炎无法判断142009/11/290802肠梗阻可能有关152009/12/30807脑梗塞可能无关162010/1/190829死亡可能无关172010/2/70875急性肺水肿，左肺急性炎性渗出肯定有关最先588例患者入组资料

阶段小结

共有43例随机后没有用药的病例，不参与分析，占7.3%。参与分析545例。A组共有78.63%、B组共有76.33%的患者完成4周期化疗。A组累计复发73例，B组累计复发64例。基线情况(545例)变量A组B组统计量

P值年龄

N2742710.550.5825均数±标准差56±8.556±8.1中位(最小～最大)57(32～70)57(33～71)性别