高分子材料第五章药用高分子材料

关于高分子材料第五章药用高分子材料1、聚丙烯酸与聚丙烯酸钠2、交联聚丙烯酸钠3、卡波沫4、丙烯酸树脂丙烯酸类均聚物及共聚物1第2页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备聚丙烯酸(PAA)是由丙烯酸甲体加成聚合生成的高分子，用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠(PAA-Na)，二者都是水溶性的聚电解质。它们的化学结构如下：一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠第3页,共112页，2024年2月25日，星期天聚丙烯酸反应机理：自由基聚合。◆单体：丙烯酸类单体◆引发剂：过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢◆链转移剂：异丙醇、次磷酸钠或巯基琥珀酸钠等◆反应温度：50—100℃◆产物：分子量可达百万。◆分子量影响因素：温度，单体、引发剂第4页,共112页，2024年2月25日，星期天聚丙烯酸钠的制备◆先聚合再中和。◆先中和再聚合（效果不好）。◆水解反应制备（聚丙烯酸甲酯，聚丙烯腈等）。第5页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解，主要性质受羧基影响。

1．溶解性聚丙烯酸pKa=4.75。羧基阴离子的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的伸展和溶剂化。聚丙烯酸钠解离程度增加，溶解度增大。第6页,共112页，2024年2月25日，星期天2．粘度和流变性影响聚合物溶解度的因素同样影响聚合物溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在低pH和盐溶液中，聚合物的粘性均减小。聚丙烯酸及其钠盐的水溶液水现假塑性流体性质。在高剪切应力下溶液的粘度显著下降，聚合度越高以及溶液浓度越大，该种流变性质越明显，并表现出较强的触变性。

第7页,共112页，2024年2月25日，星期天3．化学反应性◆聚丙烯酸可以被氢氧化钠中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱碱性物质中和。

◆在较高温度下，聚丙烯酸可以与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水不溶性聚合物。◆在150℃以下干燥聚丙烯酸，可导致分子内脱水，形成含六环结构的聚丙烯酸酐，同时在分子间缓慢缩合形成交联异丁酸酐类聚合物。当温度提高至300℃左右，聚合物结构进—步缩合成环酮，逸出CO2，并逐渐分解。聚丙烯酸钠有较好的耐热性。第8页,共112页，2024年2月25日，星期天（三）应用◆聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。在许多面粉发酵食品中用作保鲜剂、粘合剂等。◆聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，小鼠口服LD50>10g／kg。实际生产中应控制残余单体量在1％以下。第9页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备◆反应机理：自由基聚合◆聚合方法：溶液聚合（反应特点？）◆单体：丙烯酸钠◆引发剂：过硫酸盐◆交联剂：二乙烯基类化合物◆产物：交联聚丙烯酸钠二、交联聚丙烯酸钠第10页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重数百倍的水分而溶胀。

交联聚丙烯酸钠的吸水机理与其聚电解质性质有关。在交联的网络结构内，羧酸基团吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外的渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内。

第11页,共112页，2024年2月25日，星期天影响吸收能力的因素◆盐离子

降低。◆树脂网络结构的孔径◆交联度◆交联链的链长◆树脂的粒度第12页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用本品主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，亦是巴布剂的主要基质材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。在软膏中用量为1%-4%(水溶液或乳液量)，在巴布剂中常用量为6％左右。此外，交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布、吸血巾、妇女卫生巾等一次性复合卫生材料的主要填充剂或添加剂。第13页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备◆卡波沫包括多种类型和品种，其中卡波沫900系列为聚丙烯酸与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联而成。其中丙烯酸羧酸为56％—68％，交联剂(烯丙基蔗糖)仅0.75％—2％，产品交联度并不高。三、卡波沫

[CH2-CH]n[C3H5OC12H21O11]m

COOH第14页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质

1．性状2．溶解、溶胀及其凝胶特性与聚丙烯酸理化性质相似，同时，结构中微弱的交联键又使之具有与交联聚丙烯酸钠相似的吸水现象。卡波沫分子中存在大量的羧酸基团，具有亲水性，可水中迅速溶胀，但不溶解，表现出很低的粘性。卡波沫酸性弱，但易于与无机碱或有机碱反应生成树脂盐，表现为用碱中和时，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，粘度很快增大，在低浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成具有一定的强度和弹性的半透明状凝胶。

第15页,共112页，2024年2月25日，星期天卡波沫分子溶胀、溶解及粘度变化的原因在于分子中存在的大量羧基基团。卡波沫在用碱中和前后的分子结构及物理尺寸变化如图5—2。第16页,共112页，2024年2月25日，星期天分散于水中时，要避免激烈搅拌，特别是用碱中和时要用宽阔的搅拌浆，防止空气混入形成气泡。利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用，其机理是引入一羟基给予体，如具有5个或5个以上乙氧基非离子表面活性剂与其形成氢键，使卡波沫卷曲的分子张开而增稠。最终系统的pH呈酸性是该法与中和法之间的最大区别，这点对于对碱敏感药物特别有利。第17页,共112页，2024年2月25日，星期天3．乳化及其稳定作用卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其分子中存在亲水与疏水部分，因而具有乳化作用，常用作乳化剂的型号为Carbomerl342；另一方面它可在较大范围内调节两相粘度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。

第18页,共112页，2024年2月25日，星期天4．稳定性固态卡波沫较稳定，104℃加热2h不影响其性能，260℃加热30min完全分解。卡波沫宜中和后使用，中和后的聚合物凝胶在正常情况下不水解或氧化，反复冻熔也不致破坏，在pH5—11范围内可高压蒸汽灭菌或γ—射线照射，不分解，粘度不变，pH过高或过低均使卡波沫损失粘性，长时间贮放后，粘性略有增加，与聚丙烯酸相似，过量盐类电解质可影响分子间的静电斥力，使卡波沫凝胶崩散，溶液或凝胶的粘性随之下降；碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合生成不溶性盐。

第19页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用

1．粘合剂与包衣材料用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.2％-10.0％；用作包衣材料具有衣层坚固、细腻和滑润感好的特点。

2．局部外用制剂基质用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质(常用量0.5％-3％)，具有优良的流变学性质与增湿、润滑能力，搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤铺铺展性良好。

3．乳化剂、增稠剂和助悬剂卡波沫具有交联的网状结构，特别适合用作助悬剂。第20页,共112页，2024年2月25日，星期天

4．缓释控释材料卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝胶的性质。◆pH可影响卡波沫骨架的松弛与膨胀，其释药性能往往与pH有关；◆制剂外表面水化形成与一般凝胶有所区别的凝胶层，卡波沫完全水化时，其内部的渗透压使结构破裂降低了凝胶密度，但仍能保持完整性，药物通过凝胶层以均匀的速率向外扩散，使释药呈零级或近于零级动力学过程。◆少量时，卡波沫还具有一般阻滞剂的功能。◆缺点：不稳定第21页,共112页，2024年2月25日，星期天◆本品可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶发挥缓释、控释作用，特别适合于制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。

◆可作为粘膜粘附片剂以达到缓释效果，与水溶性纤维素衍生物配伍使用效果好。◆安全性：残存溶剂、干粉对粘膜、呼吸道的刺激性。第22页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备

1．化学结构◆丙烯酸树脂是指甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在药剂领域中常用的薄膜包衣材料。这类材料实际上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物。四、丙烯酸树脂第23页,共112页，2024年2月25日，星期天2．制备反应机理：自由基聚合单体：丙烯酸类及丙烯酸酯类引发条件：光、热、辐射、引发剂聚合方法：乳液聚合、溶液聚合和本体聚合聚合特点？？？？？？第24页,共112页，2024年2月25日，星期天(1)乳液聚合◆丙烯酸树脂胶乳液均可采用乳液聚合制备。例如，胃崩型丙烯酸树脂胶乳液的生产过程是将部分蒸馏水加入反应锅内，在搅拌下加入定量的1.4％十二烷基磺酸钠溶液和确定比例的共聚单体，加热至60℃，投入计算量0.36％过硫酸钾溶液，继续加热直至出现聚合热，及时冷却并维持温度在90—95℃反应60min，冷至室温，调节水量成规定浓度(通常固含量为30％)即得。乳胶液也可采用其他物理方法(如溶剂转换法等)制备。第25页,共112页，2024年2月25日，星期天(2)溶液聚合肠溶型Ⅱ、Ⅲ号树脂和胃溶型Ⅳ号树脂系用本法制备。一般过程是将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂中，通常选择低毒性的乙醇或乙醇—水溶液，在60-70℃反应即有聚合物生成。在低浓度醇液中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇液中，俟反应终止后向反应体系加入足量水稀释使树脂析出。经过滤分离，用水充分浸泡，洗去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。该法生产的树脂系白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解成不同浓度使用。第26页,共112页，2024年2月25日，星期天(3)本体聚合德闷Rohm药厂的渗透型树脂EudragitRLl00和RS100系用这种方法制备。一般过程是将共聚单体与过氧化物均匀混合，在低温条件下引发聚合。反应中必须迅速消除聚合热，否则易导致丙烯酸酯单体的支化聚合和交联。反应得到的共聚物经热熔后挤压并冷却成约4mmx2mm大小白色或半透明颗粒，残余单体和发剂可在热熔过过程中除去。第27页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质

1．玻璃化转变温度(Tg)Tg受其结构影响：分别为160℃以上，-8℃，55℃。丙烯酸酯提高柔性。甲基的位阻，使刚性提高。第28页,共112页，2024年2月25日，星期天2．最低成膜温度◆最低成膜温度(MFT)指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀而无裂纹薄膜的最低温度限。在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合变形成膜。在含有丙烯酸酯的树脂中，丙烯酸酯比例越高，MFF越低。第29页,共112页，2024年2月25日，星期天3．机械性质◆丙烯酸树脂能够在药片上形成薄膜衣主要依赖于分子中酯基与药片表面分子带电负性原子形成氢键、分子链对药片隙缝的渗透以及包衣液中其他成分的吸附。大分子中酯基碳链越长，分子聚合度越大，薄膜衣对药片的粘附性就越强，薄膜具有更大的拉伸强度和断裂伸长。

第30页,共112页，2024年2月25日，星期天4．溶解性

5．渗透性虽然含季铵基团的渗透型树脂在水中不溶，但季铵盐具有很强的亲水性，使其具有一定的水渗透溶胀性质，季铵基团比例越高，渗透性越大，故渗透型树脂分为高渗型和低渗型两类。二者混合使用，可以调节渗透性。第31页,共112页，2024年2月25日，星期天（三）应用丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料，动物口服半数致死量LD50为6-28g/kg，动物慢性毒性试验亦未发现组织及器官的毒性反应。树脂中残留单体总量应控制在0.1％以下，最大不得超过0.3％。第32页,共112页，2024年2月25日，星期天丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。胃溶型树脂薄膜包衣有利于药品防潮、避光、掩色和掩味；肠溶型树脂主要用于易受胃酸破坏或胃刺激性较大药物的包衣，也可以作为防水隔离层使用；单纯渗透型树脂或与其他类型树脂复合运用可控制药物释放速度。胃崩型树脂亦有类似应用，但在加入水溶性添加剂后亦可起胃溶型树脂作用。树脂胶乳液可以直接用于薄膜包衣，亦可用水稀释至适宜浓度使用；干燥树脂一般以75％以上乙醇或其他适宜溶剂(如丙酮，醇类)溶解成3％—6％固含量溶液使用。

第33页,共112页，2024年2月25日，星期天用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量可达5％-20％，用于直接压片，用量可高达10％—50％。粉末状丙烯酸树脂可用湿颗粒法制成适宜的剂型，也可采用溶剂法将药物及其他调节药物释放性能的低熔点物料(如硬脂酸、PEG6000等)制成固体分散体，一方面可在药物粒子表面形成控释衣膜，提高制剂释放均匀性，同时运用低温粉碎技术又可解决低熔点物料的粉碎问题。近年来，丙烯酸树脂亦用于制备微囊、用作透皮吸收系统骨架、压敏胶及直肠用凝胶剂等。第34页,共112页，2024年2月25日，星期天2乙烯基类均聚物与共聚物1、聚乙烯醇2、聚维酮3、交联聚维酮4、乙烯-醋酸乙烯共聚物第35页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备聚乙烯醇(PVA)是一种水溶性聚合物，聚乙烯醇的制备是由聚醋酸乙烯(PVAc)醇解而成，碱催化醇解反应式如下：一、聚乙烯醇第36页,共112页，2024年2月25日，星期天药用聚乙烯醇分子量在30000-200000，平均聚合度n为500-5000，国外市场有高粘度(分子量为200000)、中粘度(分子量为130000)及低粘度(分子量为30000)的不同产品。聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度为85％-89％。市售工业规格分别表示为PVA05-88和PVA17-88等，前一组数字乘100为聚合度，后一组数字为醇解度。

第37页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质其物理性质和化学性质与其醇解度、聚合度以及结构中的羟基有很大关系。

1．溶解性

聚乙烯醇具有极强的亲水性，溶于热水或冷水中，分子量越大，结晶性越强，水溶性越差，但水溶液的粘度相应增加。醇解度是影响溶解性的主要因素。

为何醇解度极高溶解反而困难？第38页,共112页，2024年2月25日，星期天2．水溶液性质及其混容性聚乙烯醇水溶液为非牛顿流体，粘度随聚乙烯醇浓度增加而急剧上升，温度升高则粘度下降。

聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用。醇解度低，残存的酯基多，表面张力则越低，乳化能力却相对较强。聚乙烯醇具有良好的成膜性能。

硼砂或硼酸水溶液与聚乙烯醇水溶液混合时发生不可逆的凝胶化现象。醇解度越大，凝胶化需要的硼砂或硼酸用量越大。这种凝胶是聚乙烯醇与硼砂形成的水不溶性络合物。第39页,共112页，2024年2月25日，星期天3．粘度4．化学性质聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有羟基的多元醇，因此可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化和缩醛化等。与环氧乙烷、丙烯腈、各种无机酸和有机酸等均可反应制得水溶性大分子醚或酯，但与各种饱和醛或不饱和醛反应，大多形成不溶性交联聚合物。第40页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。大鼠口服LD50>20g/kg，美国药物和食品管理局(FDA)已允许作为口服片剂、局部用制剂，纤皮给药制剂及阴道制剂等的辅料。聚乙烯醇是一种良好的成膜和凝胶材料，广泛用于凝胶剂、透皮制剂、涂膜剂、膜剂中。聚乙烯醇是较理想的助悬剂及增稠，增粘剂，最大用量10％。与一些表面活性剂合用时，聚乙烯醇还具辅助增溶、乳化及稳定作用，常用量0.5％—1％。

第41页,共112页，2024年2月25日，星期天在糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶等众多化妆品中，聚乙烯醇具有增稠、增粘及在皮肤、毛发表面成膜等作用。近年来，聚乙烯醇已有用于经口给药系统的报道，如片剂粘合剂、缓释控释骨架材料、经皮吸收制剂和口腔用膜剂等。此外，利用热、反复冷冻以及醛化等交联手段制备不溶性药膜达到缓释目的研究亦有报道。第42页,共112页，2024年2月25日，星期天(一)化学结构和制备聚维酮(PVP)是由N—乙烯基-2-吡咯烷酮（VP）单体催化聚合生成的水溶性聚合物。二、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)第43页,共112页，2024年2月25日，星期天

◆聚合机理：阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合◆引发剂：BP3、氨基化钾和过氧化物◆聚合方法：溶液聚合和悬浮聚合。聚合特点？？？？第44页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质

I.物理性状2.溶解性

3.溶液粘性

4．化学反应性聚维酮化学性质稳定基本上呈惰性。聚维酮也可与一些药物形成可溶性复合物。例如，碘、普鲁卡因、丁卡因、氯霉素等与之结合后可以延长药物作用时间，效果取决于二者复合的比例。聚维酮用量越大，复合物在水中的溶解度亦随之增加。

第45页,共112页，2024年2月25日，星期天三、应用聚维酮是美国药典正式收载的药用辅料之一，安全无毒。1、用作固体制剂的粘合剂聚维酮无水乙醇溶液是泡腾剂配方中理想的的黏合剂；还是直接压片的干燥粘合剂。第46页,共112页，2024年2月25日，星期天2、用作包衣材料用于包衣的优点：改善衣膜对片剂表面的粘附能力，减少碎裂现象；可作为薄膜增塑剂；缩短疏水性材料薄膜的崩解时间。3、用作固体分散体载体提高难溶性药物的溶出度及生物利用度4、用于缓释控释制剂。第47页,共112页，2024年2月25日，星期天5、其他作为眼用溶液的增稠剂和角膜润湿剂。涂膜剂的主要材料。第48页,共112页，2024年2月25日，星期天（一）化学结构和制备交联聚维酮是乙烯基吡咯烷酮的高分子交联物。交联聚维酮是利用乙烯基吡咯烷酮单体和少量双功能基单体的聚合反应制备，生成的大分子是一种高度物理交联而非化学交联的网状结构分子。三、交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮）第49页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质遇水可发生溶胀，由于其具有毛细管活性高、水合能力强及相对较大的比表面积，因此可迅速地将多量水分吸收到片剂中，交联键之间折叠式分子链突然伸长，并被迫立即分离，一旦片剂内部的膨胀压力超过了药片本身的强度，药片瞬时即告崩解。

第50页,共112页，2024年2月25日，星期天

(三)应用交联聚维酮主要用作片剂的崩解剂，在片剂中使用1％—2％时，便可取得30％—40％其他常用崩解剂所起到崩解作用。本品还可作片剂的干性粘合剂和填充剂、赋形剂。长期口服无毒、无副作用，不被胃肠道吸收。大鼠口服LD50>6.8g/kg，在食品工业中交联聚维酮亦广泛用作酿酒和酿醋生产的助滤剂。第51页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备乙烯／醋酸乙烯共聚物(EVA)是以乙烯和醋酸乙烯酯两种单体在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子。其化学结构式为：四、乙烯／醋酸乙烯(酯)共聚物第52页,共112页，2024年2月25日，星期天（二）性质乙烯／醋酸乙烯共聚物性能与其分子量及醋酸乙烯含量有很大关系。随着分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均升高。在分子量相同时，则醋酸乙烯比例越大，材料的溶解性、柔软性、弹性和透明性越大；相反，材料中醋酸乙烯含量下降，则其性质向聚乙烯性质转化。第53页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用乙烯／醋酸乙烯共聚物无毒，无刺激性。以乙烯／醋酸乙烯共聚物制备的长效眼用膜剂，在兔眼内试验亦未见刺激性和不良反应。证明该种材料与机体组织和粘膜的良好相容性，适合制备在皮肤、腔道、眼内及植入给药的控释系统，如经皮给药制剂、周效眼膜、宫内节育器等。第54页,共112页，2024年2月25日，星期天3环氧乙烷类均聚物与共聚物1、聚乙二醇2、聚氧乙烯蓖麻油衍生物3、泊洛沙姆第55页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备聚乙二醇(PEG)是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚。反应通式为：一、聚乙二醇第56页,共112页，2024年2月25日，星期天制备◆聚合机理：开环聚合◆引发剂：水或含羟基的化合物◆聚合方法：液相或气相聚合◆反应条件：150—180℃、3—4大气压◆与空气形成爆炸性混合物。开环聚合的特点？？？？第57页,共112页，2024年2月25日，星期天

PEO与PEG的区别◆聚合机理：◆分子量：◆由分子量衍生的一系列物理性质：第58页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质1．溶解性聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或昙点(cloudpoint)，亦称沉淀温度。聚合物分子量越高，浓度越大，昙点就越低，这是大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏的结果。第59页,共112页，2024年2月25日，星期天

2．吸湿性较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基对整个分子极性的影响。3．表面活性与粘度随着分子量增高，聚乙二醇的粘度呈上升趋势。4．化学反应性聚乙二醇分子链上两端的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，如酯化反应、氰乙基化反应以及被多官能团化合物交联等。第60页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用聚乙二醇是中国药典及英、美等许多国家药典收载的药用辅料，国内已有部分品种生产。聚乙二醇在制剂中应用十分广泛，主要包括以下几方面：

(1)注射用的复合溶剂以液态聚乙二醇较常用。(2)栓剂基质常以固态及液态聚乙二醇复合使用以调节硬度与熔化温度。

(3)软膏及化妆晶基质

(4)液体药剂的助悬、增粘与增溶

(5)固态分散体的载体此外，聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片剂的固态粘合剂、润滑剂等。第61页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备聚氧乙烯蓖麻油衍生物是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油形成的一种非离子型表面活性剂。其制备方法一般系先制取脂肪酸甘油酯，然后以一定摩尔量的环氧乙烷混合。在碱催化条件下环氧乙烷聚合成低分子量聚乙二醇的同时与脂肪酸酯反应，所以最终产物是包括多种成分的混合物。二、聚氧乙烯蓖麻油衍生物第62页,共112页，2024年2月25日，星期天（二）应用聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美英药典收载。本品在液体药剂中有广泛应用，可作为增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，一般认为其无毒，无刺激性。本品可外用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，也被用作一些难溶性药物(如环孢素)静脉注射剂的增溶剂以及用于改进气雾剂，抛射剂在水相中的溶解度。第63页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧(化)乙烯／聚氧(化)丙烯共聚物的非专利名。泊洛沙姆系以lmol丙二醇与(b—1)mol环氧丙烷为起始原料，在碱金属氢氧化物的催化下，先行聚合成含b个链节的聚氧(化)丙烯链段，再与2a摩尔环氧乙烷在链段两侧加成聚合即得。基本反应过程为：三、泊洛沙姆第64页,共112页，2024年2月25日，星期天第65页,共112页，2024年2月25日，星期天常用催化剂是氢氧化钠或氢氧化钾，共聚物的分子量大小与起始原料用量及配比、催化剂种类和浓度以及原料中水分、反应温度等有关。例如，以氢氧化钾为催化剂，合成产物的分子量一般均在10000以下，而且催化剂用量越大，分子量越低。这是由于所使用的环氧化物对阴离子增长活性较小以及同时发生向单体的转移反应。第66页,共112页，2024年2月25日，星期天泊洛沙姆命名规则是在Poloxamer后附以三位数字组成的编号，前二位数为聚氧丙烯链段的分子量，后一位数为聚氧乙烯链段分子量在共聚物中所占比例.如：Poloxamerl88，编号的前两位数是18，表示聚氧丙烯链的分子量为18X100：1800；后一位数是8，表示聚氧乙烯链分子量占总数的80％，推算该共聚物的分子量为9000。第67页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)性质

1．溶解性泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯链段和聚氧丙烯链段构成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯链段分子量比例在10％-80％。由于聚氧乙烯的相对亲水性和聚氧丙烯的相对亲油性使这类共聚物具有极不相同的表面活性，且有从油溶性到水溶性的多种产品，属于非离子型表面活性剂。随着共聚物中聚氧乙烯部分的增加，泊洛沙姆的水溶性逐渐增大。第68页,共112页，2024年2月25日，星期天2．昙点泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子的水合结构被破坏以及形成疏水链构象，发生起浊或起昙现象。泊洛沙姆水溶解度下降，溶液发生浑浊的温度(即昙点)随大分子中亲水性链段和疏水性链段二者比例不同，在很大范围内变化。随着亲水性减弱(即氧乙烯部分比例下降)，昙点迅速降低。第69页,共112页，2024年2月25日，星期天3．表面活性作为非离子型高分子表面活性剂，其表面活性亦与结构有关。泊洛沙姆的亲水亲油平衡值(HLB)从极端疏水性的Poloxamer401(HLB=0.5)到极端亲水性的Poloxamerl08(HLB=30.5)。氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物分子量越小，HLB值越高。选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，容易取得乳化液体所需要的HLB值。第70页,共112页，2024年2月25日，星期天

4．凝胶作用多数泊洛沙姆在较高浓度时即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。利用泊洛沙姆分子端羟基的反应性，通过γ—辐射或丙烯酰衍生化，可以制备其水不溶性的凝胶。低剂量的γ—射线下形成的凝胶在振摇时仍能恢复成溶液；高剂量辐射下得到的水凝胶则在一般情况下不再可逆；而使用丙烯酰氯取代端羟基后形成的凝胶则只有稳定的化学交联结构。第71页,共112页，2024年2月25日，星期天(三)应用我国自行研制的泊洛沙姆已投入生产，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，无刺激过敏性，生物相容性好，且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的剂量就越大。泊洛沙姆是目前使用在静脉乳剂中唯一合成乳化剂，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。高分子量的亲水性泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的基质材料。在一些化妆品以及牙膏中亦曾作为基质材料使用。第72页,共112页，2024年2月25日，星期天在口服制剂中，主要利用水溶性泊洛沙姆作为增溶剂及乳化剂。泊洛沙姆的其他应用包括：在液体药剂中用作增粘剂、分散剂、助悬剂；在化妆品中用作润湿剂和香精的增溶剂；作为蛋白质分离的沉淀剂以及消泡剂等。近年来，利用高分子泊洛沙姆水凝胶制备药物控释、缓释制剂，如埋植剂、长效滴眼液等。第73页,共112页，2024年2月25日，星期天4其他合成药用高分子材料及制品1、二甲基硅油2、硅橡胶3、聚乳酸、羟基/乙酸共聚物4、生物降解聚合物5、压敏胶粘合剂6、离子交换树脂7、高分子水分散体第74页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备二甲基硅油(dimethieone，简称硅油)是一系列不同粘度的低分子量聚二甲氧基硅氧烷的总称。其化学结构式如下：一、二甲基硅油第75页,共112页，2024年2月25日，星期天合成硅油的起始原料是二甲基二氯硅烷。二甲基氯硅烷在25℃水解成不稳定的二元硅醇，在酸性条件下，以六甲基二硅氧烷为封头剂，二元硅醇即缩合成低粘度硅油。制备高粘度硅油是将二元硅醇及根据分子量要求的计算量封头剂，在四甲基氢氧化铵催化下，在85—90℃减压缩聚而成。第76页,共112页，2024年2月25日，星期天

(三)应用硅油在生理活性上表现出极端惰性，口服不被胃肠道吸收；施用在皮肤上时有极好的润滑效果，无刺激性和致敏性，但不宜用在注射剂中。直接作为药物使用，硅油是有效的胃肠气体消除剂；作为制剂辅料，硅油常用作乳膏以及一些化妆品的添加剂，起润滑作用；硅油亦是压片润滑剂以及药粉、微丸生产中的抗静电剂。此外，硅油还可用作消泡剂、脱模剂和糖衣片打光时的增光剂。第77页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)化学结构和制备硅橡胶(siliconerubber)是以高分子量的线型聚有机硅氧烷为基础，添加某些特定组分，再按照一定工艺要求加工后，制成具有一定强度和伸长率的橡胶态弹性体。用作医药材料的硅橡胶，主要是已交联并呈体型结构的聚烃基硅氧烷橡胶。

二、硅橡胶第78页,共112页，2024年2月25日，星期天线型结构的高分子聚有机硅氧烷是由高纯度的二烃基二氯硅烷经水解缩聚制得。在有单官能团化合物存在时，产物为低分子量的硅油；当反应中有三官能团化合物存在则导致支链型结构成体制结构(如有机硅树脂)的生成。线型聚有机硅氧烷的基本化学结构式为：第79页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)应用硅橡胶是早已广泛应用的医用高分子材料。由于他的生理惰性和生物相容性，适合于各种人造器官，如心脏瓣膜、膜型人工肺、人工关节、皮肤扩张和颜面缺损修补等；第80页,共112页，2024年2月25日，星期天人工肺第81页,共112页，2024年2月25日，星期天人工关节人工瓣膜第82页,共112页，2024年2月25日，星期天人工皮肤第83页,共112页，2024年2月25日，星期天由于其与药物的良好配伍性和具有缓释、控释性，近年来，硅橡胶已用作子宫避孕器、皮下埋植剂(国外已有商品Norplant)以及经皮给药制剂的载体材料，控制象黄体酮、18-甲基炔诺酮、睾丸素等甾体类药物的释放可长达一年，释药速度取决于主链结构、侧链基团、交联度以及填料等多种因素。第84页,共112页，2024年2月25日，星期天（一）化学结构和制备聚乳酸(polylacticacid，PLA)可以利用乳酸直接缩聚而成，得到的聚合物分子量较低。制备高分子量聚乳酸的方法是用丙交酯作为原料，在酸催化剂及有机金属化合物催化剂(医药用聚乳酸一般选用低毒性三羟基铝)存在下开环聚合：乳酸／羟基乙酸共聚物(PLA／PGA)通常用丙交酯和乙交酯，在羟基铝等催化剂下进行开环缩合制备，其化学结构式如下：三、聚乳酸、乳酸／羟基乙酸共聚物第85页,共112页，2024年2月25日，星期天第86页,共112页，2024年2月25日，星期天（二）性质聚乳酸降解属水解反应，降解速度与其分子量和结晶度有关。分子量越高，降解越慢。降解首先发生在聚合物无定型区，降解后形成的较小分子链可能重排成结晶，故结晶度在降解开始阶段有时会升高。在约21天后，结晶区大分子开始降解，机械强度减弱。50天后，结晶区完全消失。图5-10表明了聚D，L-乳酸降解速度与分子量之间的关系。第87页,共112页，2024年2月25日，星期天第88页,共112页，2024年2月25日，星期天像聚乳酸这类聚酯材料，一般在降解初期，材料的外形和重量并无明显变化。例如聚乳酸大约在60天内已有50％左右酯键断裂，但依然能保持原来的状态和重量。随着分子量减少和一些疏水性甲基从大分子链上断裂，聚合物的亲水性和溶解性增大，水分子扩散进人材料的速度加快，水解反应自动加速，材料明显失重和溶解直至完全消失。乳酸／羟基乙酸共聚物的降解亦属水解反应。水解速度在很大程度上取决于共聚单体的配比。无论二者配比如何，共聚物的结晶度均低于各自的均聚物。第89页,共112页，2024年2月25日，星期天

(三)应用聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，他经美国FDA批准用作医用手术缝合线以及注射用微囊、微球、埋植剂等制剂的材料。药物的释放速度可以通过选择不同分子量、不同光学活性的乳酸共聚或不同种聚乳酸混合以及添加适当相混溶成分予以调节。乳酸／羟基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。聚乳酸与乳酸／羟基乙酸共聚物水解的最终产物都是水和CO2，中间产物乳酸或乳酸、羟基乙酸也是体内的正常代谢产物，故聚合物无毒、无刺激性并具有很好的生物相容性。第90页,共112页，2024年2月25日，星期天目前，药用生物降解聚合物多应用于控制释放制剂。常用剂型为各种形状的植入剂和供皮下或静脉注射用的微粒、微囊或微球剂等。常见文献报道的生物降解聚合物有以下几类：

四、其他一些生物降解聚合物第91页,共112页，2024年2月25日，星期天1．聚酯类聚酯类于20世纪70年代初首先应用。其降解过程一般分为4步：一级结构及二级结构破坏，聚合物水化→形成骨架的共价键断裂，强度破坏→骨架完整性破坏→聚合物降解或被吞噬。第92页,共112页，2024年2月25日，星期天2．聚酰胺尼龙是最早应用的生物降解聚合物，但降解速度很慢，因此以后研究的方向转向了更易水解的亲水性聚酰胺，这类化合物有两种：其一是蛋白，改性蛋白，明胶，交链胶原和白蛋门等，这决聚合物有良好的生物相容性；其二是人工合成的聚氨基酸，目前主要用于传递低分子量的药物，其时间可长达一年。以下是已报道的聚酰胺类生物降解聚合物：聚谷氨酸、聚谷氨酸／聚谷氨酸乙酯共聚物。巳报道的用于传递的药物有：抗体、纳曲酮、黄体酮、炔诺酮、黄体嗣，睾丸素，三氟哌嗪、甾体、前列腺素等。第93页,共112页，2024年2月25日，星期天3．聚原酸酯(polyorthoesters)本品为疏水性聚合物，具有表面不均匀溶蚀的特点，已有人用来传递避孕药及戒毒药。第94页,共112页，2024年2月25日，星期天4．聚酸酐类聚酸酐类降解主要是水解反应，具有表面溶蚀的特点。释药特点是先有一个滞后时间，以后的释放速度近乎恒定。目前已有人用其制备阿司匹林、肌红蛋白、胰岛素的植入片。这表明此类聚合物对分子量大小不同的药物都具有适应性。第95页,共112页，2024年2月25日，星期天5．聚烷基2—氰基丙烯酸酯本品在医疗上已用作胶粘剂，他在生物体液中有良好的铺展性。本品的水解表现为C—C链断裂，已有报告将其用作微粒、毫微粒的包膜材料。第96页,共112页，2024年2月25日，星期天

(一)丙烯酸酯压敏胶丙烯酸酯压敏胶（PSA）是以丙烯酸高级酯(碳数4-8)为主成分，配合其他丙烯酸类单体共聚制得，常用的单体有丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯以及丙烯酸乙酯、丙烯酸等。化学结构式一般写为：五、压敏胶粘合剂第97页,共112页，2024年2月25日，星期天丙烯酸酯压敏胶的合成分为溶液聚合和乳液聚合。丙烯酸酯压敏胶在常温下具有优良的压敏性和粘合性，不需加入增粘剂、抗氧化剂等，很少引起过敏、刺激，同时又具有优良的耐老化性、耐光性和耐水性，长期贮放压敏性没有明显下降。丙烯酸酯压敏胶是皮肤粘贴制剂用胶粘材料。适度交联的丙烯酸压敏胶亦可用于经皮肤给药系统中控制药物释放速度。第98页,共112页，2024年2月25日，星期天(二)硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶（PSA）是由低粘度聚二甲基硅氧烷与硅树脂在溶液中经缩聚反应形成的高分子量体型聚合物，其缩合反应如下：第99页,共112页，2024年2月25日，星期天第100页,共112页，2024年2月25日，星期天缩合中的交联可发生在线型硅氧烷链之间，也可发生在硅树脂与线型大分子之间或硅树脂与硅树脂之间，硅树脂与硅橡胶的比例、硅烷醇基的含量等均影响压敏胶的性质，一般作粘贴用的有机硅压敏胶，硅树脂的重量百分率在50％—70％。减少硅烷醇基的数量，压敏胶的粘着力下降，但化学稳定性提高。本品无毒、无刺激性(适合用作皮肤粘贴制剂的粘着材料，也可以用于控制某些药物的经皮渗透速度。第101页,共112页，2024年2月25日，星期天（三）聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯是一种具固有粘性的均聚物，系由异丁烯在氯化铝等路易氏酸类催化下经阳离子聚合而成：本品是皮肤粘贴制剂又一可供选择的粘着材料。