高血压药物治疗的合理应用

关于高血压药物治疗的合理应用脑卒中病人第2页,共85页，2024年2月25日，星期天全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告WHO

公告第3页,共85页，2024年2月25日，星期天

英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)

BMJ2002;324:6

来自英国的报告第4页,共85页，2024年2月25日，星期天合理用药基本要素安全性有效性适当性经济性第5页,共85页，2024年2月25日，星期天高血压合理用药研究基本内容一般人群及特殊人群药物的选择降压药物的联合应用个体化治疗影响药物作用的因素药物的相互作用药物的安全性评价第6页,共85页，2024年2月25日，星期天高血压患者临床评价评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症第7页,共85页，2024年2月25日，星期天

SBP130-139或DBP85-89mmHg

SBP140-179或DBP90-109mmHg

SBP

180或DBP

110mmHg低危中危低危中危高危

极高危不需治疗密切监测BP140/90BP<140/90药物治疗继续监测SBP140-159DBP90-99考虑药物治疗高正常血压III级高血压

I、II级高血压何时开始药物治疗？2003ESC/ESH立即药物治疗BP<140/90继续监测第8页,共85页，2024年2月25日，星期天有效指标的认识血压靶器官的保护并发症发生率及死亡率生活质量改善有效性研究策略药效动力学量效关系第9页,共85页，2024年2月25日，星期天治疗目标目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽<140/90mmHg，仅是目前的最低要求有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应<130/80mmHg老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点－中国高血压防治指南2005第10页,共85页，2024年2月25日，星期天抗高血压药作用部位及机制中枢性降压药β受体阻断药减少交感神经放电活动（减少心排出量、降低外周阻力）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药β受体阻断药减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量）α受体阻断药钙拮抗药血管扩张药RAS抑制药钾通道开放药舒张血管平滑肌（降低外周阻力）利尿药RAS抑制药β受体阻断药降低血容量（减少心排出量）第11页,共85页，2024年2月25日，星期天药物治疗常用降压药物的种类：利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂（CCB）、a-受体阻滞剂以及复方制剂药物治疗原则：（1）初始小剂量，效果不满意再逐步增加剂量（2）使用有持续24小时作用的只需一天一次的长效制剂（3）联合用药，2级以上高血压常需联合降压治疗

第12页,共85页，2024年2月25日，星期天理想抗高血压药物的条件

科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用第13页,共85页，2024年2月25日，星期天英国高血压学会(BHS)建议联合应用降压药物青年(如<55岁)

和非黑人老年人(如

55岁)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

顽固性高血压加用:任一

-阻滞剂或安体舒通

或其它利尿剂A:ACEI或ARB B:b–阻滞剂

C:CCB D:噻嗪类利尿剂A(orB) A

AorB

CorDCorD

+++CD摘自:‘理想控制血压:如何联合用药’

JournalofHumanHypertension(2003)17,81-86第14页,共85页，2024年2月25日，星期天药物选择的临床参考第15页,共85页，2024年2月25日，星期天剂量与效应的关系剂量范围与临床相关性剂量效应第16页,共85页，2024年2月25日，星期天剂量与效应的关系治疗效应与副作用与剂量相关剂量BP效应治疗效应副作用第17页,共85页，2024年2月25日，星期天

减少心血管疾病80%以上的策略这是Wald&Law发表在2003年BMJ上的文章题目，介绍复方制剂的概念:将6种药物合成1粒药他汀类噻嗪类β受体阻断剂ACE-I阿司匹林(75mg)叶酸(0.8mg)(每种药物一半剂量)第18页,共85页，2024年2月25日，星期天问题医师对复方制剂的接受程度-理论上讲，他们愿意调整剂量，但并不这样做!制药/制剂问题价格优势?–在实践中起多大作用?注册障碍(安全性/有效性)患者的接受程度-他们能咽下去吗??–副作用??第19页,共85页，2024年2月25日，星期天达到目标血压的药物治疗单剂治疗(30%)两种药物联用(40%)3种或3种以上药物联用(30%)高血压患者第20页,共85页，2024年2月25日，星期天降压药的联合应用常用组合：利尿剂+β受体阻滞剂，利尿剂+ACEI或ARB，钙拮抗剂（二氢吡啶）+β受体阻滞剂，钙拮抗剂+ACEI或ARB，钙拮抗剂+利尿剂部分病例需要联用3至4种药合并用药有二种方式：⑴采取各药的按需剂量配比处方，其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量；⑵采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性问题：循证支持的种类太少，特别是对于特殊人群个体化治疗

第21页,共85页，2024年2月25日，星期天三环类抗抑郁药 20-50

受体阻断药

15-35

血管紧张素转换酶抑制药 10-305-HT受体激动药 20-45

3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 10-30

干扰素 30-70

抗癌药 20-70

无效率（%）药物反应个体差异在临床极为普遍

第22页,共85页，2024年2月25日，星期天药物剂量范围（mg）速尿20-250利尿酸50-400氨体喋啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200

卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1抗高血压药物个体差异第23页,共85页，2024年2月25日，星期天

不同类型降压药物单药治疗总有效率比较——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.N

EnglJMed,1993,328:914-921地尔硫卓阿替洛尔可乐定氢氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups第24页,共85页，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究中药物使用和血压控制Cushmanetal.JClinHypertens.2002;4:393-404.基线6个月1年3年5年1种药物2种

3种控制%<140/90mmHg%患者第25页,共85页，2024年2月25日，星期天导致降压疗效个体差异的影响因素年龄体重

性别身高遗传（基因型）环境因素

妊娠并发症病程第26页,共85页，2024年2月25日，星期天临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量经验治疗阶梯治疗循证医学个体化治疗属于群体治疗，不能指导个体用药第27页,共85页，2024年2月25日，星期天获得性因素对降压疗效个体差异的影响年龄增长饮酒肥胖心理性格

并发症吸烟高盐摄入破坏内皮介导的血管舒张机制系统退行性变神经内分泌紊乱代谢紊乱睡眠呼吸暂停提高交感活性促进排钠激素分泌皮质激素上升影响RAAS系统血流动力学神经内分泌器官功能下降降压疗效第28页,共85页，2024年2月25日，星期天降压疗效多因素分析自变量回归系数标化回归系数

P

ORCYP2D6*10-1.085-0.5000.0000.338Gly389Arg-1.500-0.4440.0000.233基线SBP0.6570.2140.0141.928剂量0.7370.2110.0272.089基线DBP0.4990.1810.0271.647吸烟-0.733-0.1720.0360.480体重指数-0.474-0.1670.0450.632腰臀比-0.530-0.1450.0790.588注:LogisticP=2.553－0.474×体重指数－0.530×腰臀比－0.733×吸烟－1.085×CYP2D6*10－1.500×Gly389Arg＋0.657×基线SBP＋0.499×基线DBP＋0.737×剂量第29页,共85页，2024年2月25日，星期天传统诊断导向治疗诊断常规剂量安全/有效无效/毒性调整剂量/改药安全/有效基因导向性量体裁衣治疗诊断依基因型选药/确定剂量安全、有效确定基因型第30页,共85页，2024年2月25日，星期天β1肾上腺素受体基因多态性的指导作用

基因型相应基因型诊断用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)Arg389纯合子亲和力正常美托洛尔25mg/次，2次/日100％阿替洛尔50mg/次，1日/次100％比索洛尔5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389杂合子亲和力下降美托洛尔25mg/次，2次/日150％阿替洛尔50mg/次，1日/次150％比索洛尔5mg/次，1日/次150％Gly389纯合子无亲和力美托洛尔25mg/次，2次/日建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，1日/次建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，1日/次建议改用其他药物第31页,共85页，2024年2月25日，星期天药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响基因型表型相应代谢酶活性用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)CYP2D6*1/*1EM活性正常美托洛尔25mg/次，2次/日140％普罗帕酮100mg/次，3次/日130％曲匹西隆10mg/日130％卡维地洛25mg/次，1次/日110％氟卡尼200110％CYP2D6*1/*10IM活性下降美托洛尔25mg/次，2次/日60％普罗帕酮100mg/次，3次/日80％曲匹西隆

1080％卡维地洛25mg/次，1次/日100％氟卡尼

20090％CYP2D6*10/*10PM无正常活性美托洛尔25mg/次，2次/日30％普罗帕酮100mg/次，3次/日40％曲匹西隆

1030％卡维地洛25mg/次，1次/日80％氟卡尼20080％第32页,共85页，2024年2月25日，星期天影响药物作用的因素药物方面的因素机体方面的因素第33页,共85页，2024年2月25日，星期天遗传决定了多少性状？遗传可以决定身高、体重……同样，遗传也决定了药物反应的个体差异第34页,共85页，2024年2月25日，星期天体内药物浓度差异药物效应差异代谢酶功能差异受体功能差异临床疗效差异

不良反应差异基因多态性酶蛋白差异受体蛋白差异第35页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效medianmaximumplasmaconcentrations（microg/L)exerciseheartratereduction（-beat/min)最大血药浓度运动心率下降幅度PMUMPMEMUM--KirchheinerJ,HeeschC,BauerS,etal.ClinPharmacolTher.2004Oct;76(4):302-12.EMP<0.01amonggroupsP<0.01amonggroupsn=12n=13n=4N=29第36页,共85页，2024年2月25日，星期天β受体基因多态性与美托洛尔降压疗效Arg389ArgGly389ArgGly389GlyArg389ArgArg389ArgGly389ArgGly389ArgGly389GlyGly389Gly收缩压舒张压平均动脉压--LiuJ,LiuZQ,YuBN,etal.ClinPharmacolTher.2006Jul;80(1):23-32

P<0.001amonggroupsn=33n=19n=9N=61第37页,共85页，2024年2月25日，星期天年龄与氨氯地平降压疗效－－ZhaoXE，YeTP.ClinicalMedcine，2006，26（6）：71<50岁51-59岁＞60岁三个年龄组总有效率比较，P<0.05总有效率（％）n=204n=206n=248N=658第38页,共85页，2024年2月25日，星期天高血压患者体重减轻9.2kg，可引起收缩压降低6.3mmHg，舒张压降低3.1mmHg每天摄入鱼油4.8g可降低血压3.0-1.5mmHg北方每人每日平均食盐量降至6-8g；南方控制在6g以下，收缩压可降低2-8mmHg每周运动3-5次，每次持续20-60分钟，收缩压可下降4-9mmHg戒烟限酒可使收缩压下降2-4mmHg——引自《营养与食品卫生》、《中国高血压防治指南2005》等第39页,共85页，2024年2月25日，星期天肥胖、饮食和生活方式与伊贝沙坦降压疗效入选因素回归系数

β

t

p

Exp(β)腰臀比0.2670.139

4.0850.0001.306每周蔬菜摄入量-3.808-0.107-3.1070.0020.022规律运动-2.444-0.094-2.8550.0040.087体重指数0.3650.0832.5210.0121.441常数-53.142－-5.9840.0000.009

－－XiaoQ,ZangTH,XuXP.ChinJDisPre，2005，9（2）：134-136第40页,共85页，2024年2月25日，星期天糖尿病与联合降压疗效－－MorrisJ.Brown,AlainCastaigne,etal.Hypertension.2000;35:1038-1042ReductioninsystolicBP(-mmHg)ReductioninDiastolicBP(-mmHg)收缩压舒张压P>0.05P<0.05n=1139n=4530第41页,共85页，2024年2月25日，星期天吸烟与普萘洛尔降压疗效7.910.7收缩压8.710.0smokersnonsmokerssmokersnonsmokers－－MatersonBJ,RedaD,FreisED.ArchInternMed.1988;148(10):2116-9舒张压吸烟组与非吸烟组比较，均P<0.05第42页,共85页，2024年2月25日，星期天饮酒与ACEI降压疗效NonalcoholAlcohol<50ml/dAlcohol>50ml/dNonalcoholAlcohol<50ml/dAlcohol>50ml/dReductioninsystolicBP(-mmHg)ReductioninDiastolicBP(-mmHg)收缩压舒张压--PengSJ,JinYT,LiD,etal.WeiShengYanJiu.2005Nov;34(6):698-700饮酒二组与非饮酒组比较，均P<0.05饮酒二组与非饮酒组比较，均P<0.05第43页,共85页，2024年2月25日，星期天盐摄入对ACEI降压疗效的影响－－龙菊华，周秋红.中国现代医学杂志，2006，16（10）：1540-1541ReductioninBP(-mmHg)ReductioninBP(-mmHg)收缩压舒张压收缩压舒张压盐敏感性者非盐敏感性者高盐饮食低盐饮食高盐饮食低盐饮食高盐饮食高盐饮食低盐饮食低盐饮食高盐组与低盐组比较，P<0.05高盐组与低盐组比较，P>0.05第44页,共85页，2024年2月25日，星期天降压疗效负性生活事件的刺激量与家庭生活有关的问题社会支持总分焦虑自评量表得分心理性格因素对降压疗效的影响－－熊伟,姚昌伟,黄桂凤.中国临床康复，2003,7(3):4092-4093第45页,共85页，2024年2月25日，星期天心理性格因素对降压疗效的影响有效无效－－XiongW,YaoCW,HuangGF.ChineseJournalofClinicalRehabilitation，2003,7(3):4092-4093第46页,共85页，2024年2月25日，星期天

精神因素：如安慰剂效应(PlaceboEffects)药理效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性疗效自然恢复无治疗总效应安慰剂心理治疗有效率可达30%以上（疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等）。心绞痛和心衰的控制也有效。不良反应暗示率达到30%（嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞

等）。第47页,共85页，2024年2月25日，星期天影响药物相互作用结果的因素药物相互作用的临床结果根据Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素药物使用遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型高度可变性第48页,共85页，2024年2月25日，星期天药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到40％。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用第49页,共85页，2024年2月25日，星期天羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）

还原酶抑制剂的药代动力学HMG-CoA亲脂性CYP450抑制剂存在时浓度增加辛伐他汀是3A4/2D6是洛伐他汀是3A4是普伐他汀否无否阿伐他汀是3A4是西立伐他汀是3A4/2C8是氟伐他汀是2C9是第50页,共85页，2024年2月25日，星期天食品药品监督管理局（美国）

近日对辛伐他汀标签的更改避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日）避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）第51页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异同功酶人种差异CYP2C9在1-5%的高加索人、<2%的非裔美国人或韩国人中活性弱CYP2C19缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的高加索人CYP2D6缺乏：~8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、~1%的亚洲人LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams&Wilkins,2000.第52页,共85页，2024年2月25日，星期天抗抑郁药对P450酶的影响

(摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页*）*SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner**该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比％•Noorminimaleffect(<20%)**+Mildeffect(20%-50%)**++Moderateeffect(50%-150%)**+++Substantialeffect(>150%)**左洛复®文拉法辛西酞普兰左旋西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4•+•••••••+++•+++++++•+++•••••+++••••+++++••••+++第53页,共85页，2024年2月25日，星期天早晨饮用葡萄柚汁：

夜晚洛伐他汀水平小幅↑16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍（范围：1.2-4.3倍）洛伐他汀曲线下面积（AUC）200150100500洛伐他汀洛伐他汀+葡萄柚汁RogersJDetal,ClinPharmacolTher1999;66:358-366.第54页,共85页，2024年2月25日，星期天部分镇痛药，大环内脂抗生素、部分抗真菌药，以及地平类、部分免疫抑制剂（如环孢素）是3A4代谢的药物(底物)．有人用环孢素,同时用地平类降压药减少它的代谢，使用剂量和时间都可能延长，相应可以节约药费含葡萄釉汁饮料(西釉汁、苹果汁、柠檬汁等)也是3A4抑制剂．注意对钙拮抗剂影响另因中国人有14.6％，日本人有18％2C19为弱代谢型，所以奥美拉唑在日本人不良反应特别多，中国人也是如此第55页,共85页，2024年2月25日，星期天

双氢克尿塞药物相互作用--与降压药(如利舍平、胍乙啶、可乐定等)合用，利尿、降压作用均加强与多巴胺合用，利尿作用加强与阿替洛尔有协同降压作用，两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔β-肾上腺素受体阻断药合用，可增强对血脂、尿酸和血糖的影响第56页,共85页，2024年2月25日，星期天

吲达帕胺药物相互作用--与多巴胺合用，本药利尿作用增强与其它类降压药合用时降压作用增强，应减少给药剂量，尤其在开始用药时要如此(建议用药初期后者剂量减少50%)与血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)合用时，已有低钠血症的患者(特别是肾动脉狭窄的患者)可出现突然的低血压和(或)急性肾衰竭，应停用本药3日后再用ACEI。如有必要，可重新使用排钾利尿剂，或给予小剂量的ACEI与三环类抗抑郁药(如丙米嗪)或镇静药合用，可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性与环孢素合用，可能导致血清肌酐浓度升高第57页,共85页，2024年2月25日，星期天

氯沙坦钾药物相互作用--与利尿药合用降压作用增强与补钾药或保钾利尿药(如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等)合用，可能引起血钾增高利福平对本药及其代谢产物E-3174的代谢有明显的诱导作用，使本药的AUC及血药浓度降低，疗效下降麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂第58页,共85页，2024年2月25日，星期天地高辛、奎尼丁＋短效的钙拮抗剂如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其体内药物浓度明显升高抗炎药如消炎痛和阿司匹林＋对抗普萘洛尔（心得安）、利尿性降压药、α1受体阻滞剂（如哌唑嗪）、转换酶抑制剂（如卡托普利）等降压药的降压效应，并增加转换酶抑制剂的潴钾作用，可能这些药使前列腺素合成受阻，从而血管收缩、心血管细胞肥大、增生，使血管内腔进一步狭窄

可乐定与甲基多巴合用时，可加重哮喘、减慢心率，特别对伴有“病窦综合征”或房室传导阻滞者应慎用或禁用第59页,共85页，2024年2月25日，星期天β受体阻滞剂（如心得安等）可减弱可乐定的降压作用，如突然停服可乐定而继续用β阻滞剂时，易出现可乐定的“停药综合征”，即血压与心率骤升、焦虑等急症当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时，会影响硝苯地平的降压作用。有消化性溃疡的高血压病人，服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或β阻滞剂的肝脏代谢，加强其降压作用β受体阻滞剂与维拉帕米（异搏定）合用时，对心脏有强的抑制叠加作用，易致心动过缓

β受体阻滞剂（如心得安、倍他洛克等）不宜与利多卡因、美西律（慢心律）、茶碱等合用。因其可促使后者的血浓度增加第60页,共85页，2024年2月25日，星期天对乙酰氨基酚+乙醇庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平喷司他汀+环磷酰胺匹罗齐特+克拉霉素三唑仑+阿米替林氟西汀+氯氮平美贝地尔+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美贝地尔+美托洛尔西伐他汀+吉非贝齐特非那定+多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物美国1976－1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死致死的药物相互作用第61页,共85页，2024年2月25日，星期天伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基酚+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美沙酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素

美国1976~1997年共发生1520例,其中184例为药物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼危及生命的药物相互作用第62页,共85页，2024年2月25日，星期天药物相互反应失误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潜在失败不良药物反应第63页,共85页，2024年2月25日，星期天安全性评价一般安全性评价低血压和血压反跳影响心率（律）作用器官损伤作用伴随疾病的不利影响伴随危险因素的作用第64页,共85页，2024年2月25日，星期天

《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR≠质量事故ADR≠医疗事故ADR≠个体差异明确ADR的责任第65页,共85页，2024年2月25日，星期天

WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿ADR发生率越来越高第66页,共85页，2024年2月25日，星期天

2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)报告总和的10倍。2003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200~400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大来自国家ADR中心的报告第67页,共85页，2024年2月25日，星期天

因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心脏病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例

据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金

美国1994年统计第68页,共85页，2024年2月25日，星期天发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412美国ADR的特点(1976－1995)第69页,共85页，2024年2月25日，星期天致ADR主要药物:

心血管药24.8%

利尿药22.1%

非阿片镇痛药15.4%

降血糖药10.9%

抗凝药10.2%结论:

非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药非住院老人ADR越来越多第70页,共85页，2024年2月25日，星期天美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975~1999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。

JAMA2002/287:2215新药的安全性受到质疑第71页,共85页，2024年2月25日，星期天药物病例（%）辛伐他汀215(35.8)

西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀71(11.8)洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀10(1.7)合计601

AnnPharmacothe2002;36:288~295(美国,1997.11~2000.3)他汀类并发横纹肌溶解症第72页,共85页，2024年2月25日，星期天意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素Am.JCardiol2003;91:154~158ACEI与血管再狭窄第73页,共85页，2024年2月25日，星期天

澳大利亚报告（2002.3）氯沙坦 28例 伊贝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦2例 坎地沙坦 1例 缬沙坦 0例

Pharmacotherapy2002；22：1760AT拮抗剂与血管神经性水肿第74页,共85页，2024年2月25日，星期天奥帕拉特(Omapatrilate,Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利组为0.68%目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI>3倍多主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用