产科晋升副主任医师职称（妊娠剧吐所致重症妊娠相关甲亢病例分析专题报告）

产科晋升副主任医师职称（妊娠剧吐所致重症妊娠相关甲亢病例分析专题报告）一、病历资料患者，２２岁女性，因“停经１５＋６周，恶心、呕吐１＋月，加重伴头晕、乏力８ｄ”为主诉入院，门诊查尿酮体：３＋，考虑妊娠剧吐，于２０１９年２月２０日１０时３０分收入我科。末次月经：２０１８年１１月１日。本次为初次妊娠，否认甲亢及其他基础疾病病史，孕前基础体重５９ｋｇ，孕６周出现轻微恶心、呕吐等早孕反应。检查甲状腺功能、甲状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯＡｂ）及甲状腺球蛋白抗体（ＴＧＡｂ），均正常；人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）＞２２５０００Ｕ／Ｌ。心电图结果：心率９０次／ｍｉｎ，窦性心律不齐。１＋月（孕９＋周左右）前出现明显恶心、呕吐，进食差，尿量及体重无明显改变，无发热、心慌、头晕、乏力、腹痛、腹胀、腹泻、阴道流血、肛门坠胀等不适，门诊予以口服营养液等对症支持治疗。８ｄ前恶心、呕吐加重，进食即吐，伴心慌、头晕、乏力，无多汗、胸闷、气促、呼吸困难、腹泻等。体重迅速减轻４ｋｇ左右。入我科后予以补充水电解质，维生素Ｂ６及甲氧氯普胺（山西汾河制药）止吐等对症支持治疗，经积极补液治疗后，患者呕吐、乏力、心慌等症状无明显改善，心率仍波动在１３０次／ｍｉｎ左右。入院查体：体温３６．３℃，脉搏１４０次／ｍｉｎ，呼吸２０次／ｍｉｎ，血压９８／７０ｍｍＨｇ。双眼不突，手指无颤动，双侧甲状腺无肿大。入院查血常规：白细胞９．３×１０９个／Ｌ、血小板３３４×１０９个／Ｌ↑、血红蛋白１２９ｇ／Ｌ、红细胞比积３４．９％、中性粒细胞百分率８４．５％↑；凝血功能：血浆纤维蛋白原测定７．２ｇ／Ｌ↑、Ｄ－二聚体０．８１ｍｇ／Ｌ、纤维蛋白原当量（ＦＥＵ）↑；肝肾功能及电解质：白蛋白３８ｇ／Ｌ↓（正常值４０～５５ｇ／Ｌ）、总胆红素４９．１μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～２３μｍｏｌ／Ｌ）、直接胆红素３２．５μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～６．８μｍｏｌ／Ｌ）、总胆汁酸１７μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～１０μｍｏｌ／Ｌ）、谷丙转氨酶７５３Ｕ／Ｌ↑（正常值７～４０Ｕ／Ｌ）、谷草转氨酶４７３Ｕ／Ｌ↑（正常值１３～３５Ｕ／Ｌ）、肌酐１２７μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值４１～７３μｍｏｌ／Ｌ）、钾２ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值３．５～５．３ｍｍｏｌ／Ｌ）、钠１２４ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值１３７～１４７ｍｍｏｌ／Ｌ）、氯６７ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值９９～１１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、二氧化碳３９ｍｍｏｌ／Ｌ↑（正常值２３～２９ｍｍｏｌ／Ｌ）；随机血糖：９．１ｍｍｏｌ／Ｌ；甲状腺功能（甲功）：游离三碘甲状腺原氨酸（ＦＴ３）１６．５６ｐｍｏｌ／Ｌ↑（正常值２．６３～５．７１ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４５０．６１ｐｍｏｌ／Ｌ↑（正常值９．７４～１７．１５ｐｍｏｌ／Ｌ）、促甲状腺激素（ＴＳＨ）０ｍＵ／Ｌ↓（正常值０．２７～３．８０ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ体及ＴＧＡｂ均阴性；肝炎标志物均阴性。心电图：窦性心动过速（心率１２６次／ｍｉｎ），ＱＴｃ延长；心脏彩超：每搏输出量降低，每分输出量正常；心率增快；左室顺应性降低。肝胆超声提示：泥沙样结石可能，无明显胆管梗阻、胆管扩张表现。根据上述甲功、肝肾功、电解质结果，考虑严重肝功能受损、电解质紊乱及甲功异常，请ＩＣＵ医师会诊后考虑“重症妊娠相关甲亢伴严重肝损害及电解质紊乱”，立即转入ＩＣＵ治疗。抗甲亢治疗，每４ｈ口服丙硫氧嘧啶（精华制药）２００ｍｇ；控制心率，口服美托洛尔（四川瑞康制药）２５ｍｇ，每日３次；对症处理，静脉输注多烯磷脂酰胆碱保肝降酶、维生素Ｃ抗氧化、维生素Ｂ６止吐及补钾等。经上述处理后，于下午１８点左右，患者诉心慌、头晕、全身乏力较前明显缓解，精神好，饮水后无恶心、呕吐，未诉其他不适。心率逐渐降至１０２～１１５次／ｍｉｎ左右。２月２１日患者出现皮肤瘙痒症状，无恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染、腹痛、腹泻及心慌、乏力等不适，心率波动在１０８～１１０次／ｍｉｎ。复查肝、肾功能及电解质：除白蛋白（２５ｇ／Ｌ）较前降低和胆汁酸（７３．６μｍｏｌ／Ｌ）较前升高以外，转氨酶及电解质均较前好转。继续按照之前的方案治疗，并补充白蛋白纠正低蛋白血症。２月２２日患者无明显自诉症状，精神食欲正常，心率波动在１００～１０８次／ｍｉｎ，复查肝功提示转氨酶较前明显下降，但胆汁酸异常升高，故调整为每６ｈ口服丙硫氧嘧啶１００ｍｇ，加用静脉输注思美泰（雅培，意大利）降胆汁酸治疗，其余继续前方案治疗。经上述治疗４ｄ后转回我科继续巩固治疗２ｄ。２月２７日复查甲功除ＴＳＨ为０ｍＵ／Ｌ以外，ＦＴ３、ＦＴ４均正常。肝功能基本恢复正常。心率维持在８０～９０次／ｍｉｎ左右，故予以办理出院，并建议综合医院内分泌科随访甲功。患者出院后于２０１９年３月５日外院内分泌科复查甲功，结果显示ＦＴ３正常（５．１４ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４降低（５．７９ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＴＳＨ正常（０．２４ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ体及ＴＧＡｂ均阴性、促甲状腺激素受体抗体降低（＜０．３ＩＵ／Ｌ）；肝功能正常，故予以停用丙硫氧嘧啶，停药后患者未诉不适。１０ｄ后再次复查甲功：ＦＴ３降低（５．０３ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４降低（５．６６ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＴＳＨ上升（６．５４ｍＵ／Ｌ），考虑“药物性甲减”，予以优甲乐（默克，德国）５０μｇ，每天口服，一周后复查甲功正常，并继续维持优甲乐治疗至足月。追踪随访患者孕期产检各项指标正常，胎儿系统彩超及心脏彩超未提示胎儿畸形及发育异常，于２０１９年８月９日因“催引产失败”剖宫产一女婴，重３３００ｇ，阿氏（Ａｐｇａｒ）评分１０－１０－１０分，新生儿未发现异常。二、讨论妊娠恶心、呕吐是妊娠早期妇女的常见症状，影响大约７０％～８５％的妊娠早期妇女［１］，一般症状比较轻微，于妊娠中期自行缓解。而妊娠剧吐是指持续剧烈频繁的恶心呕吐，并可能导致脱水、酮尿、体重较孕前下降５％以上，多伴有体液电解质失衡和新陈代谢障碍，并需排除其他引起恶心、呕吐的疾病。研究已证实，妊娠剧吐与血清高人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）水平有关［２］。由于ＨＣＧ与ＴＳＨ分子结构相似，可产生类ＴＳＨ效应，刺激Ｔ４分泌，并且负反馈性抑制ＴＳＨ分泌［３］。研究表明，孕早期由于血ＨＣＧ水平迅速升高，导致ＴＳＨ降低及Ｔ４升高，临床上称为妊娠一过性甲状腺功能亢进（ＧＴＴ），在妊娠剧吐患者中常见，又称妊娠剧吐合并一过性甲状腺功能亢进（ＴＴＨＨＧ）［４－５］。ＴＴＨＧ患者的甲状腺功能一般在孕１４～２０周自行恢复正常，无需治疗，而出现严重的甲亢表现及合并严重肝损害的病例较少见。据报道，约３０％～６０％的妊娠剧吐患者可出现一过性甲亢［６－７］，临床上常表现为持续严重的恶心、呕吐伴体重下降５％以上、脱水及酮症，而无甲状腺查体的阳性体征，仅少数患者由于剧烈呕吐与脱水致血清ＨＣＧ水平异常升高，最终诱发重症妊娠相关甲亢的发生［８］。本例患者即是由于严重呕吐诱发重症妊娠相关甲亢的典型病例。本例患者孕６周查甲功正常，既往无甲亢病史，门诊医生根据其呕吐症状及酮尿表现，首先考虑妊娠剧吐收治入院。入院时心率高达１４０次／ｍｉｎ，但无腹泻、多汗、突眼、手颤等症状，考虑长期呕吐致血容量不足引起。故仅予以止吐、补充水电解质及Ｂ族维生素等对症支持治疗，其心慌、乏力等症状无明显改善。待其检验结果提示明显的甲亢及肝功能受损，立即转入ＩＣＵ行抗甲亢等治疗，患者症状明显缓解，心率逐渐下降，表明诊断正确及治疗有效。推测患者系由于妊娠后出现持续严重的恶心、呕吐症状，最终诱发重症妊娠相关甲亢。在临床上，一般妊娠剧吐所致血容量不足引起的心率快，经补液后予以补液后应有所改善，本例患者经积极补液后心率仍无明显下降，此时应考虑是否合并其他高代谢疾病。但是，区分妊娠期甲亢和ＴＨＨＧ并不容易。据报道，妊娠期甲亢的发病率约１／５００［８］，Ｇｒａｖｅｓ病是其主要病因，但往往是妊娠前即存在，呕吐可能是未经治疗甲亢患者的一个重要临床特征［９－１０］。而妊娠剧吐所致甲亢一般较轻微，且呈一过性，很少发生严重的甲亢表现，故给我科医师造成诊断误差。但是，既往有甲亢病史、Ｔ３／Ｔ４比值大于２０和有心悸症状者有助于诊断甲亢原因［１１］，故在诊治妊娠剧吐患者时应做到仔细询问病史及查体，完善甲状腺功能检测。甲亢对母胎均有一定影响，妊娠期甲亢与低出生体重胎儿、死胎和新生儿死亡率的增加密切相关。约１％～２％的妊娠期甲亢患者可能发生甲亢危象，且病死率高，若未及时治疗，病死率可高达８０％～１００％［１２］，故识别及治疗妊娠期甲亢对改善母胎结局至关重要。然而对于ＧＴＴ的治疗尚存在争议，有学者认为，ＴＨＨＧ一般无需治疗［１３］，而另一些学者认为，适宜的治疗是必要的，当一般治疗持续１周以上而不能缓解呕吐时，尤其是妊娠剧吐患者，应该给予抗甲状腺药物（ＡＴＤ）治疗［９］。但ＡＴＤ的使用剂量、何时停止及如何减量，尚未明确规定。本例患者因妊娠剧吐诱发重症妊娠相关甲亢及严重肝损害，病情凶险，若未及时诊断和治疗，病情可能会迅速恶化，死亡率极高。该患者既往无甲状腺疾病史，但甲状腺激素和血清ＨＣＧ水平皆明显升高，发病过程和转归均符合ＴＨＨＧ诊断，经积极抗甲亢治疗好转，治疗３ｄ后，心率降至９０次／ｍｉｎ左右，药物减量。减量治疗５ｄ后查甲功，提示ＦＴ３、ＦＴ４基本恢复正常，仅ＴＳＨ为０ｍＵ／Ｌ，此时并未停药，继续口服ＰＴＵ治疗１周后予以停药。此时甲功检查结果提示为甲减，由于妊娠期甲减可导致妊娠相关疾病及影响，再次予以优甲乐补充甲状腺素治疗。那么本例是否存在抗甲亢治疗时间过长及用量过大的问题？根据２０１７年美国甲状腺协会最新的妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南［１４］，ＴＨＨＧ的治疗包括支持疗法及处理脱水，如果病情严重考虑住院治疗，不推荐ＡＴＤ。若一般治疗无效，可给予短期小剂量ＡＴＤ治疗，但在症状缓解后应及时停药。由此病例可看出，由于妇产专科医师缺乏对内科内分泌疾病诊治经验，导致ＡＴＤ未能及时停用，最终导致患者出现甲减。值得注意的是，在甲亢症状控制、甲状腺素恢复正常后应及时停ＡＴＤ，必要时可请内科内分泌医师协助诊治及调整用药方案，做好随访。该指南还指出：常用的ＡＴＤ甲巯咪唑（ＭＭＩ）和丙硫氧嘧啶（ＰＴＵ）会对胎儿造成不同的严重后果，ＭＭＩ主要导致胎儿发育畸形，如皮肤发育不全、鼻后孔和食管的闭锁，颜面畸形等；美国食品与药品管理局（ＦＤＡ）报告，ＰＴＵ则可能引起肝脏损害。本例患者在进行抗甲亢治疗前，医生已经与患者及家属充分沟通并告知大剂量ＰＴＵ可能对胎儿的影响，患者及家属签字同意用药并坚持继续妊娠。考虑患者目前已孕１５周多，已过药物致畸敏感期，遵其意愿，在密切监测胎儿宫内情况下继续妊娠，经与其产科医师及内分泌科医师合作，追踪随访其整个孕期至生产，并未发现胎儿及新生儿发育异常。回顾以往类似病例，均选择引产终止妊娠，并未获得活产。本例患者在出现严重甲亢表现时经积极治疗获得良好的母胎结局，给我们以启示：对于重症妊娠相关甲亢应及时治疗，症状缓解后应及时停药，并做到密切随访，对获得良好的母胎结局至关重要。妊娠期肝功能异常原因较多，不同妊娠时期，原因亦不同。据报道［１５］，妊娠早期主要是由妊娠剧吐造成，可能是由于长期呕吐不能进食、酸碱失衡及代谢紊乱等因素造成。本例患者既往无肝脏疾病及肝炎病毒感染史，本次查肝胆彩超未见明显器质性病变，考虑其系由于长期呕吐导致胃酸大量丢失，加上摄入不足，机体出现酸碱失衡及严重低钾血症，进一步加重呕吐，形成恶性循环。该患者出现严重肝损害及低蛋白血症的可能是由于长期能量摄入不足及妊娠期消耗过多，机体靠分解脂肪及蛋白质进行能量供给，人血白蛋白降低明显；其次，妊娠剧吐患者本身体内存在过