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文档简介

2021初治多发性骨髓瘤国际研究进展

目录骨髓瘤新药作用机制的比照与启示初治移植患者新药数据更新与比照初治非移植患者新药数据更新与比照硼替佐米独特药物特性和临床获益目录骨髓瘤新药作用机制的比照与启示初治移植患者新药数据更新与比照初治非移植患者新药数据更新与比照硼替佐米独特药物特性和临床获益多发性骨髓瘤

是血液系统常见的恶性肿瘤之一,目前仍不可治愈4自然病程:具有进展性,且不断复发1.PainulyU,etal.ClinicalMedicineInsights:Oncology2021:753–732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无病症期病症期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗~27,500新发病例(欧洲〕~70,000欧洲每年患者~19,000年死亡率〔欧洲〕M蛋白〔g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1,仅次于非霍奇金淋巴瘤,列第二位2。研究显示:自体移植和新药的应用显著延长新发患者总生存期2000年后新发患者生存期显著延长*一项入选了2981名新发MM患者的研究显示:自体移植和新药出现后,新发患者的总生存期显著延长KumarSK,etal.Blood.2021;111:2516-2520时间(月〕总生存率〔%〕1.00.80.60.40.20.0

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2001-061994-001989-941983-881977-82诊断后存活时间〔月〕44.829.9总生存率〔%〕1.00.80.60.40.20.0

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1996年后诊断1996年前诊断1996年后诊断的新发患者生存期显著延长蛋白酶体抑制剂的独特机制硼替佐米:Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径免疫调节剂:Caspase8途径肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡免疫调节剂,硼替佐米硼替佐米地塞米松蒽环类药物烷化剂新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径RichardsonP,etal.HematologyMeetingReports2021;2(5):136-142硼替佐米更多途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)内源性促凋亡硼替佐米诱导MM细胞凋亡途径Caspase8Caspase9Caspase9阳性对照〔地塞米松激活〕IMiD通过激活capase8〔不能激活capase9〕的外源性途径促凋亡蛋白酶体抑制剂通过激活capase8和capase9的外源性和内源性双途径促凋亡MitsiadesN,etal.Blood.2002;99:4525-45302比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径对照IMiD地塞米松Capase活性〔荧光强度/ug蛋白〕外源性促凋亡1.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2021;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2021;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2021;28(15):2612-24MR:微小缓解PR:局部缓解VGPR:非常好的局部缓解nCR:接近完全缓解CR:完全缓解sCR:严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间〔TTP〕缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深,至疾病进展时间〔TTP〕越长,预示总体生存越长Martinez-LopezJetal.Blood.2021;118:529-53417年时的总生存率:CR组患者为35%;

nCR/VGPR/PR组患者为11%移植后的时间〔年〕GEM/PETHEMA研究组回忆性研究证实:

对于初治移植患者,缓解质量与远期生存密切相关长期CR患者具有治愈的可能研究证实:

对于初治非移植患者,缓解越深,生存获益越大GayF,etal.Blood.2021;117(11):3025-3031.3项随机欧洲临床研究〔GISMM-2001,GIMEMA及HOVON〕患者人群:1175名新诊断的MM患者,>65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者治疗方案:MP〔n=332〕,MPT〔n=332〕,VMP〔n=257〕,VMPT-VT〔n=254〕获得CR的患者生存获益显著优于VGPR和PR者时间〔月〕时间〔月〕无进展生存率1.00.80.60.40.20.0

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CRVGPRPRCRVGPRPR基于移植的药物选择思考对于移植候选人治疗方案在诱导阶段至少到达VGPR以上的缓解,之后才能通过ASCT和后续的稳固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存诱导治疗取得尽可能深的缓解〔追求CR/nCR,甚至sCR,mCR〕将给患者带来远期的生存获益方案不影响干细胞的采集,无论本次治疗是否选择进行移植,应为患者保存移植的可能性对于非移植候选人治疗方案在初始治疗时让患者到达尽可能深的缓解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR),使得患者可以获得长期的优质生存目录骨髓瘤新药作用机制的比照与启示初治移植患者新药数据更新与比照初治非移植患者新药数据更新与比照硼替佐米独特药物特性和临床获益硼替佐米根底方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量CavoM,etal.Blood.2021Jun9;117(23):6063-6073StewartAKetal.blood.2021,114(27);5436-54432021EHA:Meta-分析:ASCT前诱导方案

含硼替佐米versus不含硼替佐米方案4个随机III期RCT临床研究(n=1572)的结果:含硼替佐米versus不含硼替佐米方案研究名称研究终点硼替佐米方案(n=787)不含硼替佐米方案(n=785)IFM2005-01诱导后的CR+nCRBortezomib-dex

(n=240)VAD(n=242)HOVON-65/GMMG-HD4

PFSPAD(n=413)VAD(n=414)PETHEMAGEM05MENOS65*诱导后和ACST后的CRrVTD(n=130)TD(n=127)GIMEMAMIM-BO2005诱导后的CR+nCRVTD(n=241)

TD(n=239)*该研究包括第三个诱导方案组:VBMCP/VBADfollowedbybortezomib1.HarousseauJL.Etal.JCinoncol2021,28.4621-92.SonneveldP.etalJCinoncol2021.302946-553.RosiolL,etal.Blood2021,120:1589-96.4.CaoM,etalLancet2021,376:2075-85Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation硼替佐米诱导方案组:

诱导后和ASCT后的反响率显著高于对照组P<0.0001byCochran-Mantel-Haenszelchi-squaredtestforallcomparisons

ResponserateBortezomib-basedinduction(n=775)Non-bortezomib-basedinduction(n=772)Post-induction(%)CR144CR+nCR238≥VGPR4718ORR8362Post-transplant(%)

CR2614CR+nCR3824≥VGPR6041ORR7968Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation

PFSandOS数据Medianfollow-up~37monthsBortezomib-basedNon-bortezomib-basedMedianPFS,(月)

35.928.63-yearPFS,%5041.4HR(95%CI)0.75(0.65,0.85),P<0.0001MedianOS,(月)

NotreachedNotreached3-yearOS,%79.774.7HR(95%CI)0.81,P=0.0402Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation

适合移植患者使用含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比,有更长的生存优势硼替佐米诱导方案组:PFS和OS显著延长移植后稳固治疗的2个研究进展

GIMEMA研究方案:

VTDvsTD诱导双次移植VTDvsTD稳固GIMEMA研究设计:稳固方案VTDvsTDCavoM,etal.ASH2021(Abstract42).n=236n=238维持:地塞米松双次自体移植随机分组2021EHA:延长随访期的更新数据:PFS

GIMEMAtrialupdateVTD组和VT组的总体PFS-中位随访:57monthsLandmarkanalysis;从稳固治疗开始的PFS-中位随访:46monthsCavoM,IMW2021,oralpresentation(S15Consolidation/Maintenance)VTDarmTDarmPMedianPFS6-yearPFS62months48%48months37%0.001VTDarmTDarmPMedianPFS5-yearPFS50months45%38months33%0.015GIMEMA:VTD稳固方案可以改善高危细胞遗传学患者的无疾病进展生存期〔PFS〕VTD稳固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常PFS的患者PFS无差异(P=0.713),提示含硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存TD稳固方案不能改善细胞遗传学异常患者的PFS(P<0.0001)VTD稳固方案TD稳固方案2021EHA:Phase3trial:硼替佐米单药稳固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)Phase3trial:Bortezomib单药稳固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)Primaryobjective:PFSMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654Induction

(nobortezomib)

+singleordoubleASCT(n=403)Randomization(3monthspost-ASCT)(n=370)Observation(n=183)Bortezomib(n=187)1.3mg/㎡IVTwo3-weekcycles:days1,4,8,11+Four4-weekcycles:days1,8,15(total20injectionsover21weeks)Results:硼替佐米单药稳固提高患者的缓解质量BortezomibControlpvalueImprovementofresponsefromPRto≥VGPR57%36%0.007MedianPFS27months20months0.05IncidenceofneuropathyCTC≥IIINeuropathicpain>grade26%1%<0.006Sensoryneuropathy>grade25%1%<0.04

BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonresponseimprovementandPFSMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654

Medianfollow-up:38monthsPFS:硼替佐米稳固vs不稳固Results:硼替佐米单药稳固延长PFS

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)PFS:≥VGPR

vs≤PRMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonpatientsachievingatleastVGPRafterASCTASCT后是否需要维持治疗?哪些患者?所有患者?未获得CR的患者?高危细胞遗传学患者?长期维持治疗带来是风险?〔SPM增加?〕是否会诱导耐药克隆?作者使用维持治疗后PFS有显著改善使用维持治疗后OS有显著改善复发后生存Spencer有有(3年随访)所有组均相类似Attal有随访至39月时有优势,但在随访至5.7年后无显著差异所有组均相类似Barlogie有有(随访7.2年)沙利度胺暴露后OS降低Lokhorst有无沙利度胺暴露后OS降低Morgan有无沙利度胺暴露后OS降低Stewart有无沙利度胺暴露后OS降低Spenceretal.JClinOncol2021;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2021;112:3115-3121;JClinOncol2021;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2021;115:1113-20;Morganetal.ASH2021(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2021(Abstract39),oralpresentationSpenceretal.JClinOncol2021;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2021;112:3115-3121;JClinOncol2021;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2021;115:1113-20;Morganetal.ASH2021(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2021(Abstract39),oralpresentation1Attaletal.NEnglJMed2021;366(19):1782-912McCarthyetal.NEnglJMed2021;366(19):1770-1781;研究方案病例治疗方案结果SPMPFS4年OSN(%)IFM2005-O21307来那度胺41个月73%26(8)307安慰剂23个月75%11(4)P<0.001P=0.8TTP死亡CALGB1001042231来那度胺46个月n=3518(8)229安慰剂27个月n=536(3)P<0.001P=0.03硼替佐米的维持治疗StudydetailsnTreatmentOutcomeHOVON65MM/GMMG-HD41413PAD/HDM/BortezomibPFS35mOSMediannotreachedHR=0.77(0.60-1.00)p=0.049Medianfollow-up:41months414VAD/HDM/Thalidomide28mp<0.001PETHEMA/GEM89VTSignificantPFSbenefitforOSnotsignificantlydifferentbetweenarmsMedianfollow-up:34.9months87ThalVTp<0.000990Interferon-α2b

1Sonneveld,etal.JOC202130(24)2946-29552Roaindetal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation2021EHA:硼替佐米在ASCT后维持治疗研究〔GEM05MENOS65:III期随机研究〕新诊断的有病症的MM<65岁第一次随机分组VBMCP/VBAD×4+硼替佐米×2**(QT+V)ASCT(MEL200)第二次随机分组干扰素-α2bRosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation中位随访时间:34.9个月干扰素ThalVTn908789维持治疗前的缓解情况CR53%49%53%VGPR13%11%12%维持治疗后的缓解情况

CR69%63%74%PFS所有组VT存在显著获益,P=0.0009高风险MM患者所有组的PFS均较差标准风险MM患者VT存在显著获益,P=0.02OS所有组组间没有显著差异,P=0.47高风险MM患者所有组均较差Rosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation2021EHA:硼替佐米在ASCT后维持治疗研究结果〔GEM05MENOS65:III期随机研究〕VTThalIFNRosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentationPFS累计存活比例时间2021EHA:硼替佐米在ASCT后维持治疗研究结果〔GEM05MENOS65:III期随机研究〕从维持治疗开始计算的无疾病进展生存期〔PFS〕:VT维持治疗组显著提高患者的PFSP=0.00093维持治疗中的第二原发肿瘤(SPMs)1.Attaletal.NEngiJMed2021.366(19):1782-912.McCarthyetal.NEngiJMed2021;366:1770-813.Palurrboetal.NEngiJMed2021.366(19):1759-694.3.Palurrboetal.Asco2021;Abstract85175.Dimopoulosetal.blood2021,119(12)2764-76.Sanmigualetal.JClinOncol2021,31(4):448-557.Zweegmanetal.heematologica2021.96(s1):8978.Usmanietal.blood2021,121(23):4753-4757MM-015IFMCALGBAllstudies*n(%)MPR-R

(n=150)MPR

(n=152)PBO(n=153)Len

(n=306)PBO

(n=302)Len

(n=216)PBO

(n=210)Len

(n=824)PBO

(n=665)Medianfollow-up36months35months25monthsAML4(2.7)2(1.3)03(1.0)2(0.7)4(1.9)013(1.6)2(0.3)MDS02(1.3)1(0.7)2(0.7)03(1.4)07(0.8)1(0.2)MDStoAML1(0.7)1(0.7)000002(0.2)0B-ALL&Hodgkinlymphoma0006(2.0)02(0.9)08(1.0)0Otherhematol.malignancies2(1.3)0000002(0.2)0Total*hematol.malignancies7(4.7)5(3.3)1(0.7)11(3.6)2(0.7)9(4.2)032(3.9)3(0.5)Solidtumors5(3.3)4(2.6)3(2.0)6(2.0)1(0.3)8(3.7)4(1.9)23(2.8)8(1.2)Total*invasiveSPMs12(8.0)9(5.9)4(2.6)17(5.6)3(1.0)17(7.9)4(1.9)55(6.7)11(1.7)Non-melanomaskinmalignancies1(0.7)4(2.6)5(3.3)4(1.3)2(0.7)2(0.9)2(1.0)11(1.3)9(1.4)Total*allSPMs13(8.7)12(7.9)9(5.2)19(6.2)5(1.7)19(8.8)6(2.9)63(7.6)20(3.0)*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.MDS:myelodysplasticsyndrome.AML:AcuteMyeloidLeukemia;ALL,AcuteLymphocyticLeukemiaDataonfile.CelgeneCorporation.SPMrateinLenalidomideHealthcareprofessionalsshouldconsiderboththepotentialbenefitofRevlimidandtheriskofsecondprimarymalignancieswhendecidingtotreatpatientswiththisdrug,andmonitorpatientsforthisrisk.(/Drugs/DrugSafety/ucm302939.htm)ThecurrentEuropeanprescribinginformationforRevlimid,forexample,statesthat“Inclinicaltrialsofnewlydiagnosedmultiplemyeloma,a4-foldincreasedincidenceofsecondprimary

malignancieshasbeenobservedinpatientsreceivingRevlimid(7.0%)comparedwithcontrols(1.8%).”(/news/2012/05/07/fda-issues-extensive-update-about-revlimid-lenalidomide-and-second-cancers/)目录骨髓瘤新药作用机制的比照与启示初治移植患者新药数据更新与比照初治非移植患者新药数据更新与比照硼替佐米独特药物特性和临床获益硼替佐米为根底方案显著提高初治非移植MM的疗效研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonths/3-yrOS,%VISTA1,2VMP344≥PR:71302417.654.4monthsMP338≥PR:354138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANotreachMP154503.213N/ANotreach1.MateosMV,etal.JClinOncol.2021;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2021;359(9):906-917.3.PalumboA,etal.JClinOncol.2021;28(34):5101-5109.4.MateosMV,etal.LancetOncol.2021;11:934-941.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2021;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2021;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2021;112:3107–3114.37StudydetailsVISTA1VMPvsMPVMP(9x6w)MP(9x6w)Follow-upmedian,months60.1n337331≥PRCR

71%a30%a35%4%Firsttimetoresponse,median1.4a4.2TTPmedian,months24a16.6OS,median,months56.4343.13ASignificantdifferencebetweenVMPandMPMateos,etal.JClinOncol28:2259-2266.VISTA研究证实硼替佐米显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存38StudydetailsMM-0151MPR-RvsMPRvsMPMPR-RMPR(9x4w)MP(9x4w)Follow-upmedian,months30n152153154≥PRCR77%b9.9%68%c3.3%50%3.2%Firsttimetoresponse,median2b2c3TTPmedian,monthsPFSmedian,months31b,d1413OS,median,months45.2notreachnotreachbSignificantdifferencebetweenMPR+RandMParmscSignificantdifferencebetweenMPRandMParmsdSignificantdifferencebetweenMPR-RandMPRPalumbo,etal.NEnglJMed2021;366:1759-1769.目录骨髓瘤新药作用机制的比照与启示初治移植患者新药数据更新与比照初治非移植患者新药数据更新与比照硼替佐米独特药物特性和临床获益CREST研究结果提示:

1.3mg/m2的剂量治疗患者长期获益更大TTP:至疾病进展时间时间(天)无进展患者比例1.3mg/m2组的中位TTP:333天(11.0个月)1.0mg/m2

组的中位TTP:212天

(7.0个月)1。Jagannathetal.BrJHaematol.2004,127:165-1722。SundarJagannath,etal.BrJHaematol.2021,143,537–540中位随访>5年:总生存期1.3mg组vs1.0mg组〔60月vs26.8月〕1.3mg/m2组的中位OS:60.0个月1.0mg/m2

组的中位OS:26.8个月硼替佐米为根底的方案不影响干细胞采集新药时代的干细胞动员方案患者情况推荐方案初治采用沙利度胺/硼替佐米+地塞米松来那度胺+地塞米松应用小

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