药理学全套课件

1

肾上腺素受体阻断药药学理

2肾上腺素受体阻断药阻断肾上腺素受体拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用药学理pharmacology3分类

α-受体阻断药

β-受体阻断药

α、β-受体阻断药药学理pharmacology4第一节α肾上腺素受体阻断药药学理pharmacology(α-receptorblockingdrugs)5α-受体阻断药能选择性地与α-肾上腺素受体结合

妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α-受体的结合

将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这种现象称为肾上腺素作用的翻转。药学理pharmacology肾上腺素作用的翻转(adrenalinereversal)6

一、非选择性α受体阻断药药学理pharmacology（一）短效α受体阻断药7【体内过程】

酚妥拉明口服生物利用度低，口服作用持续3-6h妥拉唑啉——注射给药药学理pharmacology酚妥拉明（phentolamine）

妥拉唑啉（tolazoline）8【药理作用】机制：竞争性阻断α受体血管阻断α1受体和直接舒张血管

使外周阻力

血压下降心脏血管扩张、血压

反射性兴奋交感神经

心肌收缩力

阻断突触前膜α2受体

神经末梢NA释放

心率

其他有拟胆碱作用和组胺样作用药学理pharmacology9【临床应用】1、治疗外周血管痉挛性疾病2、静滴NA药液外漏时，酚妥拉明作局部浸润注射，防治组织缺血坏死。3、抗休克4、缓解因嗜铬细胞瘤分泌大量肾上腺素而引起高血压及高血压危象。5、用于充血性心力衰竭。药学理pharmacology10【不良反应】常见胃肠道兴奋引起的腹泻、腹痛、恶心、呕吐等拟胆碱样作用和胃酸过多诱发溃疡病。静脉给药

引起心动过速、心绞痛及体位性低血压消化道溃疡及冠心病患者慎用药学理pharmacology11（二）长效α受体阻断药药学理pharmacology12酚苄明（phenoxybenzamine）【体内过程】1、口服吸收少。2、局部刺激性强3、起效慢,作用持久4、脂溶性高，排泄慢。药学理pharmacology13【药理作用】机制：与α受体形成共价键非竞争性阻断α受体

血管扩张

外周阻力下降（作用强大而持久）心脏兴奋血压

交感神经反射性兴奋阻断突触前膜α2受体作用

心率加快抑制摄取1、摄取2具有较弱的抗组胺、抗5-HT作用药学理pharmacology14【临床应用】1、治疗外周血管痉挛疾病2、抗休克——适用于治疗感染性休克3、治疗嗜铬细胞瘤4、治疗良性前列腺增生【不良反应】体位性低血压、反射性心动过速、心律失常、鼻塞口服恶心、呕吐及中枢抑制症状药学理pharmacology15二、选择性α1受体阻断药药学理pharmacology16对动脉和静脉α1受体具有选择性阻断作用对突触前膜的α2受体无明显作用无明显心率常用哌唑嗪等主要用于治疗良性前列腺增生及高血压病药学理pharmacology17三、选择性α2受体阻断药药学理pharmacology育亨宾（yohimbine）18第二节β受体阻断剂β-adrenoceptorblockers药学理pharmacology19【体内过程】脂溶性口服生物利用度血浆半衰期首关消除消除器官药学理pharmacology20【药理作用】1、β受体阻断作用（1）心血管系统

对心脏的作用：β受体阻断药

使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降。β受体阻断药能延缓心房和房室结的传导

使房室传导时间延长，降低窦性节律，延长有效不应期。药学理pharmacology21对血管的作用

短期使用β受体阻断药

心脏功能受到抑制引起心输出量下降

反射性的兴奋交感神经

引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。

长期使用β受体阻断药

收缩压和舒张压均下降。药学理pharmacology22（2）支气管平滑肌

β2受体激动时

支气管平滑肌松弛β受体阻断药收缩支气管平滑肌

阻力增加这种作用对正常人影响较小，对支气管哮喘患者会诱发或加重哮喘的急性发作。药学理pharmacology23（3）代谢

β受体激动会促进脂肪和糖原的分解，会使血糖和游离脂肪酸升高。（4）肾素

β受体阻断药阻断肾脏球旁细胞的β1受体而抑制肾素释放。药学理pharmacology242、内在拟交感活性(Intrinsicsympathomimeticactivity)

有些β受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外还对β受体具有部分激动作用，也称内在拟交感活性。拟交感作用会引起心脏兴奋、支气管舒张等药学理pharmacology253、膜稳定作用

是指药物抑制细胞膜对离子通透性。膜稳定作用在常规剂量下并不显著，只有在过量应用时比较明显。药学理pharmacology26【临床应用】1.心律失常2.心绞痛及心肌梗死3.高血压4.充血性心衰5.其他药学理pharmacology27【不良反应】心血管反应诱发或加剧支气管哮喘反跳现象其他药学理pharmacology28常用药物药学理pharmacology29一、非选择性β受体阻断药

药学理pharmacology30普萘洛尔【药动学】口服易从胃肠道吸收主要在肝脏代谢，有首关效应主要代谢产物从肾排出易透过血脑屏障药学理pharmacology31【药理作用】普萘洛尔有较强的β受体阻断作用

用药后心率减慢，心收缩力和输出量减低，冠脉流量下降，心肌耗氧量明显减少，肾素释放减少，支气管阻力有一定程度提高。【临床应用】

用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、甲状腺功能亢进等。药学理pharmacology32【不良反应】一般不良反应如恶心、腹泻、乏力、多梦、失眠和皮疹等。少数可出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失病人长期使用而突然停用可产生高血压、快速性心律失常、心绞痛加剧，所以，停用时要逐渐减量至停止使用。【禁忌症】糖尿病人慎用。支气管哮喘及房室传导阻滞者禁用等。药学理pharmacology33噻吗洛尔（timolol）是目前作用最强的β受体阻断药临床用于青光眼和眼压高的病人。纳多洛尔

（nadolol）

是目前β受体阻断药中作用最长的药物水溶性高，肠道吸收完全药学理pharmacology34吲哚洛尔（pindolol）

生物利用度高应用同普萘洛尔对静息心率和心肌收缩功能的抑制作用，及引起肺功能的损害均较普奈洛尔为少心动过缓、心功能不全、支气管哮喘、糖尿病患者等应慎用。药学理pharmacology35二、选择性β1受体阻断药药学理pharmacology361、无内在活性的β1受体阻断药阿替洛尔（atenolol）美托洛尔（metoprolol）2、有内在活性的β1受体阻断药醋丁洛尔（acebutolol）药学理pharmacology37第三节α、β受体阻断药药学理pharmacology

组胺和抗组胺药

histamineandantihistamineDrugs组胺（histamine）组胺的生物效应组胺广泛存在于生物体内，哺乳动物几乎所有组织都有，而以心肌、皮肤、胃肠道和肺脏的含量为多。组织中的组胺则主要存在于肥大细胞和嗜碱粒细胞的颗粒中。

组胺在生理功能调节、炎症和变态反应等病理过程中均有重要作用，是体内非常重要的自体活性物质。【药理作用】1．促进腺体分泌：作用于H2R

胃酸分泌2．兴奋平滑肌：作用于H1R

支气管平滑肌收缩3．心血管系统（1）扩张血管（2）对心脏的作用：H1R，H2R（3）对血压的影响：小剂量－血压短暂下降大剂量－强而进行性的血压降低扩张阻力血管作用：H1R——快而短暂H2R——缓慢而持久增加毛细血管通透性：H1R组胺激活H1受体

兴奋支气管及胃肠道平滑肌

毛细血管通透性增加

部分血管扩张作用。组胺激活H2受体

胃酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频率作用组胺激活H3受体

参与组胺合成与释放的负反馈调节。【临床应用】主要用于鉴别真假胃酸缺乏症。培他司汀

H1受体激动剂，临床用于内耳眩晕病，慢性缺血性脑血管病和多种原因引起头痛的治疗。英普咪定选择性H2受体激动剂，用于胃功能的检查。

抗组胺药AntihistamineDrugsH1受体阻断药HistamineH1receptorblockers

【药理作用】抗H1受体作用中枢抑制作用【临床应用】皮肤粘膜变态反应性疾病防晕止吐镇静催眠【不良反应】《加拿大药物不良反应通讯》报道：第１代抗组胺药扑尔敏、苯海拉明、非尼拉敏引起癫痫或惊厥已有报道，而新一代抗组胺药阿司咪唑、西替利嗪、去羧氯雷他定、氯雷他定和特非那定也有同样的不良反应。

国家药品监督管理局公布了第二批药品不良反应信息通报，有关阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主，严重过敏性休克７例，心律失常５例，心律失常者中４例为尖端扭转性室性心动过速。

阿司咪唑有严重的药物相互作用：1、应禁忌与酮康唑、依曲康唑、红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、美贝地尔、奎宁共同使用。2、与氟康唑、咪康唑、甲硝唑等共同使用时应谨慎。3、肝功能严重异常、ＱＴ间期延长或服用延长ＱＴ间期药物、电解质异常及使用导致电解质异常利尿药的病人应避免使用。

H2受体阻断药HistamineH2receptorblockers抑制胃酸分泌

用于治疗胃和十二指肠溃疡第一节

分类、抗菌作用机制和耐药机制一、分类：青霉素类 头孢菌素类 其它β－内酰胺类

β－内酰胺酶抑制剂

β－内酰胺类抗生素的复方制剂二、抗菌作用机制与青霉素结合蛋白（PBPs)结合，抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖形成，抑制细菌细胞壁生物合成。激活细菌自溶酶三、耐药机制1.生成β内酰胺酶2.PBPs对药物的亲和力降低3.药物浓度降低4.与药物结合5.缺乏自溶酶第二节青霉素类天然青霉素：青霉素半合成青霉素：口服不耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类青霉素G(penicillinG)【体内过程】不耐酸;

主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高;

主要经肾小管分泌系统排泄。【抗菌作用】抗菌谱

G+球菌:

溶血链、草绿色链、肺炎、葡萄球菌

G+杆菌:

白喉、炭疽、破伤风、产气杆菌、肉毒杆菌、乳酸杆菌等

G-球菌:

脑膜炎球菌、淋球菌

G-杆菌：百日咳杆菌

其他:

螺旋体、放线菌【临床应用】1.

链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病2.流行性脑脊髓膜炎3.螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）4.G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用5.预防感染性心内膜炎【不良反应】1.变态反应:

过敏性休克原因：青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞释放血管通透性增加循环血量减少支气管痉挛5-HT组胺缓激肽IgE抗体防治：仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用注射液需临用现配病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去抢救：肾上腺素糖皮质激素抗组胺药及补充血容量2.赫氏反应（Herxheimerreaction)

治疗梅毒时发生【药物的相互作用】协同作用：氨基糖苷类抗生素拮抗作用：抑菌药丙磺舒二、半合成青霉素（一）口服不耐酶青霉素青霉素V(penicillinV，苯氧甲青霉素）非奈西林(pheneticillin,苯氧乙基青霉素)丙匹西林(propicillin,苯氧丙基青霉素)阿度西林(azidocillin)环己西林(cyclacillin)（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin，新青霉素I)苯唑西林（oxacillin，新青霉素II)奈夫西林（nafillin，新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)（三）广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)阿莫西林(amoxycillin)

特点：广谱，耐酸，不耐酶4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

羧苄西林(carbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不口服5.抗G-菌青霉素

美西林匹美西林替莫西林特点：抑菌药，G-菌敏感(铜绿假单胞菌除外)，主用于尿路感染。第三节头孢菌素类来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成分类：根据抗菌谱、对

-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代一、药物发展趋势药物抗菌谱对

-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代

G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代G+菌、G-菌厌氧菌、铜绿假单胞菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染二、头孢菌素类的特点小结与青霉素类相比：

1.作用机制相同

2.对

-内酰胺酶稳定性高

3.抗菌谱广，抗菌活性强

4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)一、第一代头孢菌素类1.注射:

头孢噻吩、头孢噻啶、头孢拉定、头孢替唑、头孢乙腈、头孢匹林、

头孢唑啉(先锋霉素V)2.口服：头孢来星，头孢曲秦，头孢沙定

头孢拉定(先锋霉素VI)

头孢氨苄(先锋霉素IV)

头孢羟氨苄【抗菌作用特点】

对革兰阳性菌抗菌作用强对革兰阴性菌的作用弱对金葡菌产生的β内酰胺酶稳定对革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶不稳定对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效肾毒性二、第二代头孢菌素

1.注射：头孢呋辛，头孢孟多，头孢替安，头孢尼西，头孢雷特，头孢氮氟

头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦2.口服：头孢呋辛酯，氯碳头孢，

头孢克洛，头孢普洛

【抗菌作用特点】

对G+球菌作用次于第一代,强于第三代对G-杆菌的作用强于第一代,次于第三代对G-杆菌产生的β内酰胺酶高度稳定对铜绿假单胞菌无效对厌氧菌有一定作用肾毒性低三、第三代头孢菌素1.注射：头孢噻肟，头孢他定，头孢曲松，

头孢哌酮，头孢唑肟，头孢甲肟，头孢磺啶，头孢地秦，头孢匹胺2.口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯，头孢布坦，头孢他美酯，头孢拉美酯

【抗菌作用特点】

对革兰阳性球菌抗菌作用弱对革兰阴性杆菌抗菌作用强对革兰阴性杆菌产生的广谱β内酰胺酶高度稳定对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用组织穿透力强，体内分布广无肾毒性四、第四代头孢菌素

头孢吡肟(cefepime)头孢匹罗(cefpirome)【抗菌作用特点】对革兰阴性杆菌作用强革兰阴性杆菌产生的I类β内酰胺酶稳定对铜绿假单胞菌有效各代头孢菌素类相比抗菌作用

G+菌一代≥二代>三代

G-杆菌

三代>二代>一代抗铜绿假单胞菌一二代无，三四代有抗厌氧菌一代无，二代弱有，三代有耐金葡菌

-内酰胺酶一代>二代>三代耐G-杆菌

-内酰胺酶三代>二代>一代2.肾毒性一代>二代>三代第四节其他

-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β内酰胺类一、碳青霉烯类：亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)特点：1.抗菌谱广、抗菌作用强2.被脱氢肽酶水解3.对β内酰胺酶高度稳定4.用于G+及G－需氧菌和厌氧菌的严重感染5.引起意识障碍、肝损伤、肾毒性二、头霉素类头孢西丁(cefoxin)头孢美唑（cefmetazole)头孢替坦(cefotetan)头孢拉宗(cefbuperazone)头孢米诺(cefminox)特点：抗菌谱、抗菌活性同二代头孢抗厌氧菌作用强于三代头孢主用于盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染三、氧头孢烯类：拉氧头孢(latamoxef)特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定四、单环β内酰胺类氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam)特点：对需氧革兰阴性杆菌作用强。对G+菌、厌氧菌作用弱。对β内酰胺酶极稳定临床用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗第五节β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀

+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新

+头孢哌酮→舒巴哌酮特点：本身没有或只有很弱的抗菌活性抑制β内酰胺酶对不产酶的细菌无增强效果增强β内酰胺类抗生素的抗菌作用药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。主要研究内容为两部分：一是药物的体内过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程；二是药物在体内随时间变化的速率过程。

第一节药物分子的跨膜转运（一）滤过水性信道（aqueouschannel）分子大小（二）简单扩散（simplediffusion）

被动扩散（passivediffusion）

离子障（iontrapping）被动转运(passivetransport)

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。特点：①不需要载体；②不消耗能量；③转运时无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。

影响跨膜转运的药物理化性质：（1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性

离子障是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

Handerson-Hasselbalch公式弱酸性药物

KaHAH++A-Ka=[HA][A-][H+]

pKa=pH-log[HA][A-]pH-pKa=log[HA][A-]10pH-pKa=[HA][A-]即

[离子型]

[非离子型][HA]=[A-]当pH=pKaBH+H++BKa

弱碱性药物

Ka=[BH+][H+][B]

pKa=pH-log[BH+][B]pKa-pH=log[BH+][B]即

[离子型]

[非离子型]10pKa-pH=[B][BH+][BH+][B]=当pH=pKapKa

即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。（三）载体转运（carrier-mediatedtransport）

跨膜蛋白（trans-membraneprotein）P-糖蛋白（P-glycoprotein）1.主动转运（activetransport）

是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。2.易化扩散（facilitateddiffusion）被动转运第二节药物的体内过程

药物自进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统。一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服

药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（参比药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak和Cmax不等结论：生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响，是评价药物制剂质量的一个重要指标。tCMECMTCABC

生物等效性（bioequivalence)如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。影响吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率二、分布（distribution）

分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）

胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）亲和力

1.再分布2.分布不均衡3.血浆中药物浓度反映其分布特征与血浆蛋白的结合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库1.比例不同2.动态平衡3.竞争性抑制4.量和质的变化三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化转归

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，强度改变（二）药物代谢的部位（三）药物代谢的步骤Ⅰ相反应通过引入或脱去功能基团（-OH，-NH2，-SH）使原形药生成极性增高的代谢产物。氧化、还原、水解均为Ⅰ相反应Ⅱ相反应内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与Ⅰ相反应产物形成的新功能基团结合生成具有高度极性的结合物后经尿排泄。（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶

AchECOMTMAO非专一性酶

肝脏微粒体混合功能酶系统，存在于肝细胞内织网中，故又称肝药酶。主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低；2.个体差异较大；3.可被某些药物诱导或抑制。酶诱导剂(enzyme

inducer)酶抑制剂(enzymeinhibiter)药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)

能够减弱酶活性的药物自身诱导作用有些药物本身就是它们所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快。

常用的药酶诱导剂及受影响的药物

诱导剂受

影

响

的

药

物巴比妥类

巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、格鲁米特、保泰松、苯妥英、奎宁、睾酮

格鲁米特

安替比林、华法林灰黄霉素

华法林保泰松

氨基比林、可的松、地高辛

苯妥英

可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁常用药酶抑制剂及受影响的药物

抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼

安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素

苯妥英去甲替林、口服避孕药

安替比林保泰松

苯妥英、甲苯磺丁脲四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏

药物及代谢物经肾脏排泄时有三种方式：肾小球滤过(glomerularfilt-ration)肾小管主动分泌(activetubulesecretion)

竞争性抑制

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

药物酸碱度及尿液pH值影响药物的排泄

弱酸性药物

弱碱性药物乙酰唑胺

阿米洛利乙酰水杨酸

多巴胺头孢噻啶

组织胺呋塞米

阿的平吲哚美辛

吗啡甲氨蝶呤

哌替啶青霉素

季胺类药丙磺舒

奎宁水杨酸 5-羟色胺磺吡酮

妥拉苏林噻嗪类利尿药

氨苯蝶啶一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高利福平、四环素、红霉素具有治疗作用（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等第五节体内药物的药量-时间关系药物浓度时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecurve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。

峰值浓度最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程达峰时间潜伏期有效期残留期时间血药浓度安全范围吸收分布过程非血管及血管途径给药的时量曲线①曲线上升支、下降支代表的意义②Cmax③Tpeak④有效期⑤AUC口服静脉注射

一、一级消除动力学血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称定比消除。

第四节药物消除动力学

一级动力学的数学方程：

dC/dt=-keC

式中dC／dt表示药物消除速率，k为消除速率常数。积分后得：

Ct=Coe-ket

若以Co为起始血药浓度，Ct为经t时间后的血药浓度，则：

1nCt=-ket+lnCo

或以常用对数表示：

式中lgCo为截距，此线性方程的斜率为-ke／2.303。

lgCt=-+lgCoke2.303t(y=ax+b)

消除半衰期(t1/2)：指血浆药物浓度降低一半所需要的时间。

t1/2=0.693/ke

药物在体内经过t时后尚存：

At=A0e-ketAt=A0(1/2)n

当n=5时，At=3%A0,即一次给药后，经过5个t1/2

后体内药物已基本被消除干净。每隔一个t1/2

给药A0,药物在体内累积量：

At=A0[

1-(1/2)n]

当n=5时，At=97%A0,经过5个t1/2

后体内药物消除速度与给药速度相等，达到稳态（Css）

血药浓度时间时间血药浓度对数值一级速率在普通坐标系和半对数坐标系上的时量曲线药理学

一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除。(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/ke(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线；(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余。药理学

指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。描述零级动力学的方程式是：

dC／dt=-k

积分后：Ct=Co-kt

在零级动力学这一类型，其消除半衰期：

其半衰期可随给药剂量或浓度而变化。0.5

Cok

t1/2=二、零级消除动力学

零级消除动力学在普通坐标系和半对数坐标系上的时量曲线血药浓度时间时间血药浓度对数值

零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除。(2)t1/2不固定，与CO值有关，(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线；(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足。

0.5

Cok

t1/2=

混合消除动力学：

一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除。

=－dtdCVmaxCKm+C式中Vmax为最大速率，Km为米-曼氏常数，是最大速率一半时的药物浓度，C为药物浓度。

=－dtdCVmaxCKm+C当体内转运能力远远高于药物浓度时（即Km>>C），C可以忽略不计，则：=－dCdtVmaxCKm当体内药量远远高于消除能力时（即C>>Km），Km可以忽略不计，dCdt=－Vmax

CCdCdt=－Vmax（一级速率）（零级速率）Vmax

Km=－K=－KC第三节房室模型

房室模型(compartmentmodel)

假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。

1．一室开放型模型用药后药物进入血液循环并迅速分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型模型或一室模型。D指用药剂量，Ka为吸收速率常数，C为血药浓度，Vd为表观分布容积，CVd为体内药量，Ke为消除速率常数，E为消除药量。

CVd

D

E

Ke

Ka

一室开放型模型tlogCtlogC一室模型静脉快注一室模型口服或肌注

2.

二室开放型模型或称二室模型药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，包括全血和血流丰富的组织·，如肾、脑、心、肝等，然后较缓慢地进入分布容积较大、血管供应较少的周边室，如静止的肌肉、皮肤、脂肪等。tlogCtlogC二室模型静脉快注二室模型口服或肌注中央室及周边室之间的转运是可逆的，K12表示药物由中央室转至周边室的一级速率常数；k21表示药物由周边室转运至中央室的一级速率常数。当分布达到动态平衡时，两室的转运速率相等，即但药物只能从中央室消除。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。中央室C1V1周边室C2V2KaDEKeK12K21二室开放型模型图

分布相与消除相(1)分布相(α相)：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。该时相主要与分布有关，故称分布相，α为分布相速率常数。(2)消除相(β相)：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律，随同血药浓度按比例地降低，因而该段近于直线，称消除相或β相，β为消除速率常数。分布相消除相时间血药浓度对数值βα二室模型时量曲线

--α斜率=———2.303

--β斜率=———

2.303

半衰期（half-life,t1/2）一般是指血浆半衰期,即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物

t1/2

=0.5C/Vmax

第六节

药物代谢动力学重要参数半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量清除率（clearance,CL）

是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。总清除率（totalbodyclearance）AAUC0∞CL(ml/min)==Vd·K=A/C·K

清除率（clearance,CL）器官清除率：肝清除率（CLH）

肾清除率（CLR）表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)判断药物在内体的分布状况：

Vd=5L血浆容积Vd=20L细胞外液Vd=40L细胞内、外液Vd=100L集中分布于某一器官指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（参比药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak和Cmax不等结论：生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响，是评价药物制剂质量的一个重要指标。tCMECMTCABC

生物等效性（bioequivalence)如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（

CSS）。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算：

CSS=4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等：R=ASS•K（ASS=CSS•Vd）

τAUC（单剂量）

多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔时间为τ：D/τ=CSS•Vd•K=CSS•Vd•

0.693/t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS，可首次剂量加倍（loadingdose）。离子通道研究简史1955年Hodgkin等提出通道概念，后又提出电压门控动力学模型，获得1963年诺贝尔生理学奖。1976年的膜片钳技术应用于更小细胞的电活动和单个通道，所以，Neher获得1991年的诺贝尔生物学奖。离子通道的分类电压门控离子通道化学门控离子通道根据离子选择性不同又分为四大类1。钠通道2。钾通道3。钙通道4。氯通道钠通道特征电压依赖性激活和失活速度快有特异性激活剂和阻滞剂钙通道L-型：作用持续时间长，激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。特征：电压依赖性激活速度缓慢对离子选择性较低钾通道亚型最多，作用最复杂的一类离子通道，分布广泛。分类：电压依赖性钾通道钙依赖性钾通道内向整流钾通道☆

Classificationsofthedrugs世界卫生组织(WHO)的分类一、选择性Ca2+拮抗药

作用于L-型Ca2+通道

Ia、二氢吡啶类：硝苯地平

nifedipine

Ib、地尔硫卓类：地尔硫卓

Diltiazem

Ic苯烷胺类：维拉帕米

verapamil等

3、二、非选择性Ca2+拮抗药

1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明类：普尼拉明等

3、其它类：哌克昔林等第2节Actionsandclinicaluses

pharmacologicalactions

对心肌的作用

对血管的作用

对其它平滑肌的作用

改善组织血流

其它作用

☆

对心肌的作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用△

负性肌力作用

negativeinotropicaction

⊙

兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱

⊙

心肌耗氧减少

⊙

硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用

⊙

维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强△

负性频率和负性传导作用

negativechronotropicandconductiveactions

⊙

窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起

⊙

Calciumanatagonists

：

降低窦房结自律性，心率减慢;房室结传导速度减慢;延长有效不应期，消除折返激动.△

保护缺血心肌作用心肌缺血缺氧

胞内Ca2+

激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等

膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死

心肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制：阻断Ca2+内流心肌收缩力降低，耗氧量减少扩张冠脉，增加心肌血氧供给抗氧化作用☆

对其它平滑肌的作用

松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌）较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强☆改善组织血流的作用

抑制血小板聚集：Ca2+内流对血小板聚集起重要作用增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降☆其它作用

△

抗动脉粥样硬化：

A.减少细胞内Ca2+离子的超负荷

B.抑制血小板聚集；

Ca2+拮抗药的作用方式☆钙通道：呈三种状态☆电压依赖性

电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响三种功能状态：静息态(nif)、开放态(ver)、失活态(dil)☆频率依赖性

通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效

Clinicaluses

☆心血管系统疾病：

△

高血压：理想的抗高血压作用

△

心绞痛(anginapectoris)

变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药

稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓

不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好

△

心律失常：室上速首选verapamil；

房颤和房扑。

△慢性心功能不全：长效钙拮抗剂,首选

amlodipine

△肥厚性心肌病:☆脑血管疾病：nimodipine、flunarizine等用于脑血管痉挛及血管性头痛

☆

其他：

雷诺病—nimodipine、nifedipine

支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—verapamilAdversereactions头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适Contraindications维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者硝苯地平：禁用于低血压者第3节常用钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙拮抗药维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacologicalactions扩张血管：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉压心脏：治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显影响，且常被其反射性兴奋血流动力学效应：降外周阻力，快速降压，心排出量增加抗血小板聚集和抑制血管平滑肌细胞增生Clinicaluses心肌缺血：无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞痛宜与普萘洛尔合用高血压：轻、中、重度高血压及危象伴哮喘而又不能使用β受体阻断药的高血压和心绞痛患者外周血管痉挛性疾病：雷诺病普通剂型（硝苯地平/心痛定）不良反应发生率较高(17-20%)；控释剂(control-releaseformunation，拜心同)发生率

Amlodipine特点：起效慢口服生物利用度高血药浓度峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤小促进缓激肽中介的NO产生，能明显增加CHF患者冠脉微血管中NO的含量防止或逆转心肌肥厚，还有抗TNF-α，IL等作用Nimodipine-尼莫通特点：对脑血管选择性高，作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低Verapamil-异搏定(isoptin)

DiltiazemActions心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性传导作用是治疗阵发性室上速的基础维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，可降低心脏的前后负荷维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起便秘等Uses：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应Keypoints1.了解心律失常发生的心肌电生理学特点。2.掌握抗心律失常药作用的心肌电生理学基础；掌握药物的分类、主要适应症和应用时注意的问题。Briefdescription

☆正常心律：

窦性心律

频率：60-90bpm

规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等☆心律失常(arrhythmia):

由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。

☆分型：缓慢型心律失常

快速型心律失常▽缓慢型心律失常

窦性心动过缓各种传导阻滞治疗以M受体阻断药和β受体激动药▽

快速型心律失常本章主要介绍的内容

窦性心动过速早搏阵发性心动过速心房扑动和颤动

☆

心律失常发病和治疗

▽发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人；

▽治疗问题：

⊙不同的心律失常治疗方法不同；

⊙抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。

第1节心律失常的电生理基础Myocardialelectrophysiologicalbasis心肌细胞膜电位：静息电位：极化，膜内较膜外负90mv动作电位：先除极后复极0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量）内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态APD：0-3期合称为动作电位时程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影响心肌细胞

☆自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞；

☆非自律细胞：心房和心室肌细胞。

心肌细胞特性

☆自律性☆

传导性

☆

兴奋性☆

收缩性按照动作电位特征分类快反应细胞：心房肌细胞、心室肌细胞、希－普细胞，Na(0期）慢反应细胞：窦房结细胞、房室结细胞,Ca(0期）有效不应期

EffectiveRefractoryPeriod，ERP从开始除极至膜电位恢复到–60到-50mv的时间在ERP中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位反映快钠通道在除极后恢复到能有效地开放所需最短时间EPR↑，心肌不起反应的时间↑，产生快速型心律失常的机会↓

Electrophysiologicalbasisofthearrhythmias☆冲动形成障碍自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快、最大舒张电位变小、自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时后除极和触发活动☆冲动传导障碍单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）折返激动（reentry)后除极:

继0相除极后所发生的除极。特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引起异常冲动发放，称为“triggeredactivity”。早后除极:发生在2或3相，Ca2+内流增多引起迟后除极:发生在4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起。Reentry(折反激动)指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象。形成折返的条件：必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激动而引起。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2节抗心律失常药的基本电生理作用及分类Basicelectrophysiologicalactions降低自律性

快反应细胞4相Na+内流或慢反应细胞4相Ca2+内流；促进K+外流而增大最大舒张电位提高阈电位减少后除极与触发活动：

早后除极：Ca2+拮抗药

迟后除极：Ca2+拮抗药、Na+通道阻滞药Keypoints

1.了解Ca2+的生理学作用；

2.掌握钙通道阻断药的心、脑血管作用及临床应用；

3.掌握临床常用的钙拮抗药及其各药的作用特点。☆

Calciumanatagonist：

是一类阻滞Ca2+

从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称

Calciumchannelblocker

。第1节

Ca2+andCa2+channels

☆

Ca2+离子的生理意义

☆

Ca2+通道的类型

☆

Ca2+通道的分子结构

细胞外侧细胞内侧IIIIIIIV6DHPPAA(DHP)苯烷胺类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点钙通道α亚单位的分子结构☆

Classificationsofthedrugs世界卫生组织(WHO)的分类一、选择性Ca2+拮抗药

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺类：维拉帕米

verapamil等

2、二氢吡啶类：硝苯地平

nifedipine

等

3、苯硫卓类：地尔硫卓

Diltiazem二、非选择性Ca2+拮抗药

1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明类：普尼拉明等

3、其它类：哌克昔林等第2节

Actionsandclinicaluses

pharmacologicalactions

对心肌的作用

对血管的作用

对其它平滑肌的作用

改善组织血流

其它作用

☆

对心肌的作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用△

负性肌力作用

negativeinotropicaction

⊙

兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱

⊙

心肌耗氧减少

⊙

硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用

⊙

维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强△

负性频率和负性传导作用

negativechronotropicandconductiveactions

⊙

窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起

⊙

Calciumanatagonists

：

降低窦房结自律性，心率减慢;房室结传导速度减慢;延长有效不应期，消除折返激动.△

保护缺血心肌作用心肌缺血缺氧

胞内Ca2+

激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等

膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死

心肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制：阻断Ca2+内流心肌收缩力降低，耗氧量减少扩张冠脉，增加心肌血氧供给抗氧化作用△抗心肌肥厚作用抑制Ca2+内流

细胞内Ca2+

明显逆转心肌肥厚作用机理：舒张动脉，降低后负荷减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用(TNF-α和IL)：如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等☆

对血管的作用主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量增加脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管：解除痉挛（雷诺病）☆

对其它平滑肌的作用

松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌）较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强☆

改善组织血流的作用

抑制血小板聚集：Ca2+内流对血小板聚集起重要作用

增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降☆其它作用

△

抗动脉粥样硬化：

A.减少细胞内Ca