遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座培训课件

遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座引言

据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。

有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。

2遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座1008070605040302010987654321药物血浆半衰期（小时）同卵双生异卵双生双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较双香豆素安替比林双香豆素安替比林3遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座一、遗传药理学(pharmacogenetics)1.含义

研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。2.发展4遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座2.发展

很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。

1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。

1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。

1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。

近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。5遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座3.研究内容

(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理(3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异(4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径6遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座4.研究方法

(1)人群调查研究(2)双生子研究(3)家谱研究(4)细胞学研究(5)分子水平研究7遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座个体数目代谢比值或药理效应代谢比值或药理效应个体数目分布频率曲线图单基因遗传变异多基因遗传变异8遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座二、遗传变异的基因控制

有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异都是由单基因遗传变异所引起。

单基因遗传变异多基因遗传变异

一个等位基因发生变异多个非等位基因发生变异遵循分离律和自由组合律不遵循有显、隐性之分无显、隐性之分家族性强,同胞发生率高25~50%有家族性,同胞发生率1~10%不易受环境因素影响易受环境因素影响不连续多峰曲线正态分布9遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座三、遗传因素对药物代谢影响1.异喹胍氧化代谢多态性2.S-美芬妥英代谢多态性3.乙酰化代谢多态性4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性5.过氧化氢酶多态性10遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座1.异喹胍氧化代谢多态性异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。EM（extensivemetabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6PM（poormetabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉人1%，白种人5~10%。11遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座由CYP2D6控制代谢的药物有：

β受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔）抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律）降压药（异喹胍、胍生）止咳平喘药（可待因、右美沙芬）三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系

PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征

EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌12遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座2.S-美芬妥因代谢多态性

S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化

美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。

PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，

中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。

经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美

拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。13遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座3.乙酰化代谢多态性

异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2（NAT2乙酰化代谢成乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙酰化能力呈二态性分布。快乙酰化：NAT2多，t1/245~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄慢乙酰化：NAT2少，t1/22.0~4.5h，rr，30%经肾原形排泄267人口服异烟肼9.7mg/kg后6小时的血药浓度呈二态分布14遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座

异烟肼的临床应用

每日用药1次，快=慢每周用药1~2次，快＜慢外周神经炎，慢23%，快3%异烟肼肝炎，快发生率高（86%）与利福平联用，增强肝毒性联合用药与对氨水杨酸联用，减少肝损害与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒疗效毒副作用16遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座

乙酰化表型与自发性疾病

慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。

乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重

要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。17遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座4.过氧化氢酶多态性

1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。

患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传基因型rr。

过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。18遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座19遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座三、遗传因素对药物效应的影响1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症20遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座

GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。

G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，大约有3亿人有此缺陷。

临床经验表明：

酶活性高于30%，难发生溶血

酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性

酶活性低于5%，年幼红细胞亦破坏，溶血无自限性

21遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座

诱发溶血药物：

抗疟药如伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等

抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等

解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等

其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素22遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座2.华法林耐受性

华法林VitKVitK环氧化物VitK

华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。

此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。

其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常，

对华法林亲和力降低所致。

此异常属常染色体显性遗传。促凝血因子活化还原酶(－)23遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座24遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座四、遗传药理学在临床药物治疗个体化中的意义

⑴针对病人基因型选择合适的药物⑵针对病人基因型选择个体化剂量⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗25遗传药理学和临床合理用药专业知识讲座

要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。

对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查