药物不良反应监测和药源性疾病培训课件

药物不良反应监测和药源性疾病前言药品是一种具有生理活性的化学物质，具有双重性。一方面它可以用来防病治病，促进病人生理、生化机能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化功能的紊乱或结构变化等危害机体的不良反应。药品如水，既能载舟亦能覆舟。2药物不良反应监测和药源性疾病前言科学的发展，新药层出不穷，由药品不良反应（ADR）和不良事件（ADE）所引起的安全性问题也越来越多药物治疗的安全性亦日益受到社会和临床的重视。20世纪以来，世界历史上发生的一些著名的事件如：“反应停、二苷醇、欣佛、甲氨蝶呤”等事件，给人类留下了血的教训。3药物不良反应监测和药源性疾病被反应停夺去胳膊的孩子们4药物不良反应监测和药源性疾病5药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

据联合国2005年公报，除正常和疾病致死外，2005年:表1．全球人口非正常死因排序和人数—————————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)—————————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.0

4道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0—————————————————————————————————6药物不良反应监测和药源性疾病

另据中国新华社2008年数据显示：全国发生道路交通事故26万起，73484人死亡、304919人受伤;工伤事故死亡12.97万人；包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸多因素等之和。

谁是最大的杀手？安全性问题成为首虑！7药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。影响社会和谐!8药物不良反应监测和药源性疾病“磺胺酏”事件1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾衰竭患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，并造成草酸钙结石、肾实质损伤和肾功能损伤，导致358人发生肾衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。史称“磺胺酏”事件。9药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

1937年的“磺胺酏”事件，证明药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法》(FoodDrugandCosmeticAct，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！10药物不良反应监测和药源性疾病

“反应停”事件

1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧洲、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。史称“反应停”事件。11药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

梅瑞公司在上市7个月后申请美国FDA注册，负责审评凯尔博士(药师)认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做试验而未获准。如美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！12药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

“反应停”事件的规避使凯尔西医生受到时任美国总统授予的“共和国骑士勋章”，美国FDA也声名大振！各国均加强了审批的力度和程序。

但仍未有效地遏制药品不良事件！13药物不良反应监测和药源性疾病

药物安全性的概述

但自1965年后,全球的ADE仍不间断，引起人们的警戒意识!———————————————————————————————————时间国家药品名称损伤事件死亡例数———————————————————————————————————1960～65英美澳异丙肾上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病变、失明7856，死亡3971933～72美国乙烯雌酚阴道腺癌>3001968美国普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害>22571969～70日本氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病10000，死亡6781972～94日本小柴胡颗粒间质性肺炎188，死亡22例1970～84中国左旋咪唑/四咪唑脑炎200121984～92中国乙双吗啉白血病1401989～92美国氟卡尼传导阻滞、心脏骤停500042003中国关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤106———————————————————————————————————14药物不良反应监测和药源性疾病药物安全性的概述近10年来药品不良事件不断,引起公众、社会和媒体极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂

2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病2006年鱼腥草钠注射液事件-过敏15药物不良反应监测和药源性疾病药物安全性的概述2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件-感染病毒2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化

2007年甲氨蝶呤和阿糖胞苷污染VCR事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件

-过敏2008年美国百特肝素钠召回事件—过敏性休克（81例死亡）2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡16药物不良反应监测和药源性疾病药物安全性的概述2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007-6-30日,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,其中严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!;后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3人死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);2009年双黄连注射液事件(2人死亡);尚有N个未知ADE在威胁！17药物不良反应监测和药源性疾病药物安全性的概述药品储存刺五加注射液—漏雨污染—致死胰岛素注射液—冻结—蛋白变性而失效前列地尔脂质体—高温—导致剧烈疼痛卡巴克络(安络血)注射液—光照射—色泽变棕失效四环素(梅花K)—过期—假药案件微生态活菌制剂双歧三联活菌（培菲康）胶囊—高温—失活人促红素—不同储存条件变化可能会改变促红素二级结构—导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具抗原性，使一些促红素较易刺激人体产生抗体，而出现纯红再障(PRCA)！18药物不良反应监测和药源性疾病药物安全性的概述国内外无数次惨痛的ADE,促使我们清醒认识到,只管好事后监测和善后是远远不够的！

所有的ADE都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!

因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念─做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态—将不良事件的防控作战略性的前移!

药物警戒涵盖药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市和临床应用全程,对潜在的ADR苗头进行监控，不能消除的应采取警告措施!19药物不良反应监测和药源性疾病药品上市后再评价药物不良反应/不良事件监测药物警戒20药物不良反应监测和药源性疾病药品上市前的不足

动物实验临床试验推测到人用药时间有限受试人群限制用药条件限制病例数有限试验指标有限21药物不良反应监测和药源性疾病为什么仅有上市前评价是不够的？药品上市前临床研究的局限性(5TOO)（1）病例少（Toofew）（2）研究时间短（Tooshort）（3）试验对象年龄范围窄(Toomedium-aged)（4）用药条件控制较严（Toohomogeneous）（5）目的单纯（Toorestricted）

被正式批准上市的药品，并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。22药物不良反应监测和药源性疾病为什么仅有上市前药品评价是不够的？为什么上市前审批不能遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少(2)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。

西立伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(3)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！23药物不良反应监测和药源性疾病(4)药品不合理应用

我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。为什么仅有上市前药品评价是不够的？

24药物不良反应监测和药源性疾病药品再评价/药物不良反应监测的作用1、发现非预期严重不良反应2、补充完善上市前安全性和疗效信息3、风险/利益评价，保障安全合理用药4、指导新药研发，规避风险专业人员公众政府企业25药物不良反应监测和药源性疾病利益风险

价值合理使用?上市后评价26药物不良反应监测和药源性疾病27药物不良反应监测和药源性疾病露出的冰山大部分药理作用A型不良反应,部分B型不良反应个体药代动力学指标单纯适应症的药效28药物不良反应监测和药源性疾病水下的冰山人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR.29药物不良反应监测和药源性疾病OvervaluedUndervaluedTimeRightvalue对新药的认识规律Practice30药物不良反应监测和药源性疾病TheRuleofThree(3倍定律)IfoneADEsoccurinNpatients，theupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------3000031药物不良反应监测和药源性疾病ADR监测系统上市后药品再评价/ADRs监测的主要内容:发现上市前未能发现的ADRs;确定已知ADRs的发生率;探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。32药物不良反应监测和药源性疾病主要内容药物不良反应的相关概念药物不良反应的分类药物不良反应因果关系评价药物不良反应监测我国药物不良反应监测发展现状药物不良反应报告和监测管理办法33药物不良反应监测和药源性疾病ADR几个重要概念主要明确以下几个基本概念药品不良反应不良事件/药物不良事件

新的药品不良反应药品严重不良反应药品不良反应报告和监测

34药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（一）药品不良反应（aderversedrugreaction,ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。正常用法用量（适应症、剂量、给药途径、疗程、相互作用）。定义排除：①有意或意外的过量用药②用药不当所致的不良反应，而是将ADR限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。35药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（一）根据国际医学科学组织委员会（CIOMAS）推荐：ADR可分为十分常见、常见、少见、偶见、罕见、十分罕见等6级发生率大于10%者为十分常见发生率在2%~10%者为常见发生率在1%~2%者为少见发生率在0.1%~1%者为偶见发生率在0.01%~0.1%者为罕见发生率小于0.01%者为十分罕见36药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（二）不良事件/药物不良事件（adverseevent,AE/adversedrugevent,ADE)

是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。这一概念在新药的安全性评价中具有重要的实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。37药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（三）AEADEADR用药期因果关系在药物临床试验中我们应关注的是不良事件（AE）而不是ADR38药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（三）药品不良反应和不良事件的主要区别药品不良事件ADE药品不良反应ADR因果关系未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性可预警可预防39药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（四）新的药品不良反应：

药品说明书中未载明的不良反应；说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理

这类不良反应的严重性在上市前的临床不被认识，往往在上市后才造成损害，是上市后ADR监测和学术研究的重要内容。40药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（五）严重药品不良反应/不良事件（SAE）

是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1.导致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5.导致住院或者住院时间延长；6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。41药物不良反应监测和药源性疾病ADR重要概念（六）药品不良反应报告和监测

是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。42药物不良反应监测和药源性疾病不良反应的分类A）据不良反应的性质分类B）据不良反应与药物剂量有无关系分类C)WHO关于不良反应的分类43药物不良反应监测和药源性疾病A)据不良反应的性质分类1.副反应(sidereaction)

2.毒性反应(toxicreaction)3.后遗效应(residualeffect)4.特异质反应(idiosyncraticreaction)5.变态反应(allergicreaction)6.停药反应/撤药反应(withdrawlreaction)7.特殊毒性(specialtoxicity)

44药物不良反应监测和药源性疾病1.副反应（sidereaction）

药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。2.毒性反应（toxicreaction）

药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。45药物不良反应监测和药源性疾病3.后遗效应（residualeffect）

停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。4.特异质反应（idiosyncraticreaction）/特异反应性（idiosyncrasy）

药物引起的一类遗传学的异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。46药物不良反应监测和药源性疾病5.变态反应（allergicreaction）/过敏反应（hypersensitivereaction）

机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应。6.停药反应/撤药反应（withdrawlreaction）

指突然停药后原有疾病加剧。47药物不良反应监测和药源性疾病7.特殊毒性(specialtoxicity)

致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。48药物不良反应监测和药源性疾病B)据不良反应与药物剂量有无关系分类

ADR分为：

A型不良反应

B型不良反应。49药物不良反应监测和药源性疾病ADR的分类（一）A型不良反应（量变型异常）

A型反应又称之为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions），由药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。 如抗凝血药所致出血，苯二氮卓药引起的瞌睡。

药物的副作用、毒性作用、后遗效应、不耐受性（首剂效应）和撤药反应均属A型反应。

50药物不良反应监测和药源性疾病ADR的分类（二）B型反应（质变型异常）

B型反应又称之为剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions），是一种和正常药理作用无关的异常反应，常规的药理学筛选难以发现，一般很难预测，其发生率虽低，但死亡率高。药物变态反应和特异质反应均属B型反应。此外，药物的致癌、致畸、致突变等也归于此类。值得注意的是ADR不能单纯认为只是由主要产生效应的药物引起，药品制造时的杂质、附加剂、溶剂或药物降解产物也可引起ADR，分类时也归于B类。51药物不良反应监测和药源性疾病ADR的分类A、B型药物不良反应的特点比较类型 A型 B型符号意义 augmented bizzare剂量相关性 有 无发现时期 多在上市前 多在上市后发生频率 常见 少见死亡率 低 高给药方案调整 减量或停药 停药52药物不良反应监测和药源性疾病C)WHO关于不良反应的分类1.副反应(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反应(adversereaction)4.意外/非预期不良反应(unexpectedadversereaction)5.信号(signal)

53药物不良反应监测和药源性疾病意外/非预期不良反应unexpectedadversereaction根据药物特性预料不到的ADR；性质和严重程度与文献报道或上市批文不一致的ADR;54药物不良反应监测和药源性疾病SIGNALReportedinformationonapossiblecausalrelationshipbetweenanadverseeventandadrug,therelationshipbeingunknownorincompletelydocumentedpreviously.Usuallymorethanasinglereportisrequiredtogenerateasignal,dependingupontheseriousnessoftheeventandthequalityoftheinformation.55药物不良反应监测和药源性疾病药物不良反应因果关系评价56药物不良反应监测和药源性疾病 药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中最关键和最困难的问题，三十多年来一直为学术界、制药界及药政界机构所关注，并因此举行了多次国际协调会议，但至今仍无统一的国际性的评价标准。ADR研究中最困难的问题57药物不良反应监测和药源性疾病标准化评价(StandardizedAssessment) 是利用影响药物与ADR之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可能无关及待评价等5个等级。七十年代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。58药物不良反应监测和药源性疾病通常包括的问题ADE与用药的时间关系；有否类似反应的报道；撤药反应；激发反应；有否引起ADE的其他因素59药物不良反应监测和药源性疾病我国卫生部ADR中心推荐的评分法

(1994年版)根据对以下5个问题的回答:1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系?2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型?3.停药或减量后,反应是否减轻或消失?4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释?60药物不良反应监测和药源性疾病药物不良反应因果关系判断标准表标准肯定很可能可能可能无关待评价合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是61药物不良反应监测和药源性疾病小结我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：肯定definite很可能probable可能possible可能无关doutful待评价impossible62药物不良反应监测和药源性疾病我国的药物不良反应监测

工作简介及发展现状

63药物不良反应监测和药源性疾病一、监测的意义

药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的或罕见的不良反应的重要方法。64药物不良反应监测和药源性疾病二、监测报告系统

国家药品不良反应监察中心药物不良反应专家咨询委员会省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心65药物不良反应监测和药源性疾病三、监测方法自发呈报系统重点医院监测重点药物监测速报制度记录联结队列研究病例对照研究66药物不良反应监测和药源性疾病自发呈报系统

(Spontaneousreportingsystem)由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。监测方法67药物不良反应监测和药源性疾病黄卡系统(Yellowcardsystem)

英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。68药物不良反应监测和药源性疾病蓝卡系统(Bluecardsystem) 澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。69药物不良反应监测和药源性疾病值得指出的是：

在我国：为了减少ADR的漏报，提高方法的灵敏度，一般还是提倡“有疑即报”的报告制度，即不必在肯定了药物与不良事件的因果关系后再报告。70药物不良反应监测和药源性疾病药品不良反应监测工作日益受到重视1988年，开展药品不良反应监测报告试点工作北京、上海、广东、湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。1989年，组建成立卫生部药品不良反应监察中心1999年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》71药物不良反应监测和药源性疾病药品不良反应监测工作日益受到重视2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”。2002年底，全国31个省全部建立了省级ADR监测中心2004年3月，《药品不良反应报告和监测管理办法》以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施2011年5月，《药品不良反应报告和监测管理办法》

（卫生部令第81号），正式颁布，2011年7月1日开始施行。

72药物不良反应监测和药源性疾病新的和严重药品不良反应病例报告程序

药品生产、经营、使用单位、个人省ADR中心国家ADR中心新的、SAE15天，死亡病例立即报告（24h）7天国家食品药品监督管理局、卫生部及时省药品监督管理部门省卫生主管部门确认73药物不良反应监测和药源性疾病

群体药品不良反应病例报告程序

药品生产、经营、使用单位省ADR中心国家ADR中心立即报告立即报告国家食品药品监督管理局、卫生部立即报告省药品监督管理部门省卫生主管部门立即报告确认调查立即报告74药物不良反应监测和药源性疾病报告要求（1）一、医疗卫生机构和药品经营企业：

1.

报告所有药品引起的所有的不良反应

（个案报告，报告表一）2.群体药品不良反应(报告表二,报告表一)二、个人：

报告新的和严重不良反应

75药物不良反应监测和药源性疾病报告时限药品生产、经营和医疗机构：新的和严重药品不良反应病例，应于发现之日起15日内报告。死亡病例立即报告(24h)其它病例应当在30日内报告

76药物不良反应监测和药源性疾病新版《药品不良反应（ADR）

报告和监测管理办法》2011年5月4日，《药品不良反应报告和监测管理办法》

（卫生部令第81号），正式颁布，2011年7月1日开始施行。

77药物不良反应监测和药源性疾病78药物不良反应监测和药源性疾病新《办法》的核心内容

第一章明确立法依据----《药品管理法》（第1条）立法目的----规范ADR管理、保障公众用药安全（第1条）本法的使用范围----药品生产、经营企业，医疗卫生机构，ADR监测机构，管理部门（第4条）79药物不良反应监测和药源性疾病新《办法》的核心内容

第二章明确各级药品监督管理部门的职责（第3、6、7条）明确各级卫生主管部门的职责（第3、6、8条）明确各级药品不良反应监测中心的职责（第9、10条）增加对ADR监测中心人员的能力要求

（第11条）

80药物不良反应监测和药源性疾病新《办法》的核心内容第三章是《办法》的核心章节报告的原则：逐级、定期报告制度，必要时可以

越级报告（第12条）报告范围报告时限报告程序报告要求81药物不良反应监测和药源性疾病新《办法》增加内容第四节境外发生的严重药品不良反应（生产企业）第五节定期安全性更新报告（生产企业）第四章药品重点监测第五章评价与控制第六章信息管理82药物不良反应监测和药源性疾病第一章总则第二章职责第三章报告与处置第四章评价与控制第五章药品重点监测第六章信息管理第七章法律责任第八章附则第一节基本要求第二节个例药品不良反应第三节药品群体不良事件第四节境外发生的严重ADR第五节定期安全性更新报告修订后的《办法》由原来六章33条增加到八章67条新版《药品不良反应（ADR）报告和监测管理办法》83药物不良反应监测和药源性疾病第1条为加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》等有关法律法规，制定本办法。第2条在中华人民共和国境内开展药品不良反应报告、监测以及监督管理，适用本办法。第3条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。第4条国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构，负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作。第5条国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。第一章总则84药物不良反应监测和药源性疾病释义（第1-3条）：目的：加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全依据：《中华人民共和国药品管理法》等有关法律法规适用范围：在中国境内从事药品不良反应报告、监测以及监督管理法定报告单位：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商，64条）、药品经营企业、医疗机构第71条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。……

中华人民共和国药品管理法第一章总则85药物不良反应监测和药源性疾病释义（第4条）

国家和地方各级药品监督管理部门：主管全国和辖区内ADR报告和监测工作各级卫生行政部门：负责本行政区域内医疗机构与实施ADR报告制度有关的管理工作各级药品不良反应监测机构：技术工作监测机构建设要求：地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构

释义（第5条）国家鼓励公民、法人和其他组织报告ADR第一章总则86药物不良反应监测和药源性疾病释义（第6-14条）：国家食品药品监督管理局省、自治区、直辖市药品监督管部门设区的市级和县级药品监督管理部门卫生行政部门国家ADR监测中心省级ADR监测机构设区的市级和县级ADR监测机构药品生产、经营企业和医疗机构第二章职责87药物不良反应监测和药源性疾病

国家中心（1个）省级中心（34个）31个省级中心1个解放军中心1个新疆建设兵团中心1个计生药具监测中心地市级监测机构（基本覆盖）县级监测机构（建设中）报告单位（4万个）医疗机构：53.4%生产经营企业：39%监测机构：6.4%其他：1.2%全国药品不良反应监测网络88药物不良反应监测和药源性疾病药监和卫生行政部门ADR监测机构群体不良事件组织调查的部门调查内容严重ADR（个例，含死亡）第二章职责89药物不良反应监测和药源性疾病第一节基本要求第二节个例药品不良反应19-26条第三节药品群体不良事件27-32条第四节境外发生的严重ADR33-35条第五节定期安全性更新报告(PSUR)15-18条36-40条第三章报告与处置90药物不良反应监测和药源性疾病第15条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。第16条各级药品不良反应监测机构应当对本行政区域内的药品不良反应报告和监测资料进行评价和管理。（包括：个例、群体、PSUR、境外、重点监测、特定品种的评价）第一节基本要求91药物不良反应监测和药源性疾病不同：报表格式报告单位报告对象报告要求个例报告PSUR群体报告境外报告①①②③④报告单位：药品生产企业：①②③④药品经营企业、医疗机构：①②疫苗的报告：生产企业③④第三章报告与处置92药物不良反应监测和药源性疾病报告单位及基本要求：第18条药品生产、经营企业和医疗机构应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案。第19条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应/事件报告表》（见附表1）并报告。第二节个例报告93药物不良反应监测和药源性疾病药品生产企业药品经营企业医疗机构市县监测机构严重:3个工作日内审核评价其他:15个工作日内审核评价个例药品不良反应的报告及评价程序严重:7个工作日评价

死亡:评价SFDA/MOH省级监测机构国家监测中心报告时限（21条）死亡：立即严重：15日新的：15日一般：30日随访：及时第二节个例报告个例评价要求（24-26条）94药物不良反应监测和药源性疾病药品群体不良事件定义：

是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。第三节药品群体不良事件问题9

95药物不良反应监测和药源性疾病基本要求：

第27条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写《药品群体不良事件基本信息表》（见附表2），对每一病例还应当及时填写《药品不良反应/事件报告表》，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。第三节药品群体不良事件96药物不良反应监测和药源性疾病第29条药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。第30条药品经营企业发现药品群体不良事件应当立即告知药品生产企业，同时迅速开展自查，必要时应当暂停药品的销售，并协助药品生产企业采取相关控制措施。第31条医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。第三节药品群体不良事件97药物不良反应监测和药源性疾病释义（第29-31条）：报告单位发现或获知药品群体不良事件后应开展的工作调查（事件发生、药品使用、患者诊治等）自查（投料、生产、运输环节、存储、销售渠道等）采取紧急措施（救治患者,暂停生产、销售、使用等）第32条药品监督管理部门可以采取暂停生产、销售、使用或者召回药品等控制措施。卫生行政部门应当采取措施积极组织救治患者。第三节药品群体不良事件98药物不良反应监测和药源性疾病药品重点监测定义：药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。第四章药品重点监测99药物不良反应监测和药源性疾病药品生产企业开展重点监测的规定

第41条药品生产企业应当经常考察本企业生产药品的安全性，对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，应当开展重点监测，并按要求对监测数据进行汇总、分析、评价和报告；对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。省以上药监部门启动重点监测的规定

第42条省级以上药品监督管理部门根据药品临床使用和不良反应监测情况，可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测；必要时，也可以直接组织药品不良反应监测机构、医疗机构和科研单位开展药品重点监测。

第四章药品重点监测100