《加斯清的安全性》

加斯清®的平安性消化道促动力剂的开展历史第１代第２代第３代胃复安(1965)西沙必利

(1986)多巴胺D2受体阻断作用锥体外系病症催乳素升高非选择性的5-HT4受体冲动剂心律失常缺血性心脏病停止销售无锥体外系病症对心脏无副作用可放心服用选择性5-HT4受体冲动剂吗丁啉

(1980)加斯清〔1998〕替加色罗

(2002)加斯清®上市前平安性研究40例〔4.0%〕出现不良反响96.0%未出现不良反响〔至批准上市时共计998例参加不良反响评价〕主要不良反响腹泻、软便1.8%口干0.5%疲倦0.3%临床检查值异常变动3.8%(30/792)嗜酸性细胞增多1.1%甘油三酯上升0.1%AST(GOT),ALT(GPT),ALP以及-GTP上升各0.4%临床重大不良反响肝功能障碍，黄疸缺乏0.1%来源：加斯清®说明书

主要为胃肠道不良反响，大多数程度轻微，大局部发生在给药一周内，在停药后根本恢复 腹泻(0.56%：17/3,014) 腹痛(0.27%：8/3,014) 口干症(0.20%：6/3,014) 腹胀(0.10%:3/3,014) 软便(0.10%:3/3,014)没有严重药物不良反响的报告翼数富等临床医药22卷12号〔12月〕2006在入组的3014个病例中不良反响发生率为1.99%〔60/3014)加斯清®上市后平安性研究翼数富等临床医药22卷12号〔12月〕2006加斯清®对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均平安有效加斯清®上市后平安性及

有效性研究未发现不良作用，且均有效

未满15岁儿童老年人〔65岁及以上〕与非老年人〔65岁以下〕的不良反响发生率根本相同，无显著性差异〔P=N.S.〕有肝肾功能异常的患者不良反响发生率及有效率与肝肾功能正常患者根本相同，无显著性差异〔P=N.S.〕有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物合用可引起Q-T间期延长及心率失常等严重副作用加藤贵雄等临床医药15卷5号〔5月〕1999加斯清®心脏平安性好

不引起Q-T间期延长

这类药物可阻碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西沙必利可阻滞心肌细胞的K+通道，使Q-T间期延长原因这类药物也可阻碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫沙必利不会阻滞心肌细胞的K+通道，因此不会使Q-T间期延长ＲＰＱＳＴＱＴ间隔：0.45Sec以上何谓QT间期延长西沙必利的结构中，胺与苯环通过4个碳原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短(只有一个

碳原子)，未发现对心脏的毒副作用。112341加斯清®与西沙必利的化学结构不同西沙必利的结构中，胺与苯环通过3个碳原子和1个氧原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短(只有一个碳原子)西沙必利莫沙必利加斯清®与西沙必利的化学结构不同西沙必利和加斯清®之间的重叠和差异加斯清®不引起QT间期延长

的结构根底引起QT间期延长不引起QT间期延长西沙必利加斯清®可引起QT间期延长的药物至少要有4个以上特性基团,其中1~2个疏水基团、1~2个受氢基团和1个供氢基团在西沙必利的三维结构中,具有引起QT间期延长的五个特性基团,而加斯清®只有两个特性基团,故不会引起QT间期延长加斯清®不引起QT间期延长的

药理机制西沙必利加斯清®

CYP3A4西沙必利、加斯清®代谢○×血中浓度西沙必利↑加斯清®↑K+通道阻滞作用西沙必利○加斯清®×ＱＴ延长大环内酯类抗生素并用加斯清®单独使用及与红霉素合用时对心电图、药代动力学的影响加藤贵雄等临床医药15卷5号〔5月〕1999研究方法：口服加斯清®

15mg/天（分三次），给药14天，期间在第8天开始加用红霉素（1200mg，分4次）研究结果：加斯清®合用红霉素比单用时血药浓度增加，但心电图的P-R间期及Q-T间期的变化未见差异，且均正常。其Q-T间期的长短与血药浓度无相关性不论是莫沙必利单独给药或与红霉素联合给药，其引发心血管系统副作用的可能性较低研究对象：健康成年男性10人加斯清®、西沙必利对QTU间期的作用不同

西沙必利〔0.3μmol/kg/min，n=6〕最长输注10分钟，QTU间期显著延长〔43±3.8ms，P<0.01〕而莫沙必利〔0.3μmol/kg/min〕对QTU间期没有显著影响西沙必利载体莫沙必利LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清®和西沙必利

对动作电位持续时间的作用不同莫沙必利对动作电位时程无显著影响西沙必利外表灌流动作电位持续时间显著延长〔**P值<0.01，与1.0μmol/L莫沙必利相比〕绝对值相对变化量LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997方法：兔浦肯野纤维开始用浓度不断增加的莫沙必利外表灌流〔0.01-1.0μmol/L〕，洗脱30分钟后，使用西沙必利〔0.1μmol/L〕外表灌流加斯清®和西沙必利

对动作电位持续时间的作用不同莫沙必利1.0μmol/L，西沙必利0.1μmol/L时和抚慰剂膜电位进行比较，西沙必利明显延长了动作电位持续时间，而莫沙必利与抚慰剂相似LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清®对IKr的阻滞作用

比西沙必利小1000倍西沙必利浓度依赖性〔IC50=8.5nmol/l〕阻滞快速延迟整流钾电流〔IKr〕，而莫沙必利〔IC50=3.5μmol/l〕对IKr的阻滞能力比西沙必利小1000倍左右IC50=半数最大阻断浓度LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清®和西沙必利对

HERG钾通道具有不同亲和性西沙必利对人Etheràgo-go〔HERG〕钾通道具有强阻断作用，并可以逆向使用依赖性地延长心脏动作电位莫沙必利对HERG电流无不良影响FranckPoteteral,J.Pharm&Exper.Therap.Vol299NO.32001西沙必利莫沙必利注〕○：有作用、×：无作用项目标本・动物加斯清®西沙必利延迟整流钾电流抑制作用家兔心室肌延长动作电位持续时间作用豚鼠乳头肌家兔浦肯野氏纤维麻醉豚鼠QT间期延长作用麻醉大鼠麻醉白兔清醒猫导致室性心律不齐作用麻醉家兔加斯清®和西沙必利对心电图Q-T间期延长的比较吉田直之，FoliaPharmaco