线粒体遗传病培训课件

线粒体遗传病线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的细胞器。人类细胞线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）是人类基因组的组成部分，被称为“第25号染色体”。线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。现已确认100多种mtDNA致病点突变和200多种缺失、插入和重排。2线粒体遗传病第一节线粒体基因组一、线粒体的结构：3线粒体遗传病二、线粒体基因组的结构与功能

(一)线粒体与线粒体基因组

肝细胞内含1000～2000个线粒体每个线粒体约内含2～10个线粒体DNA分子4线粒体遗传病(二)mtDNA的组成与结构

环状双链：H链、L链16569bp；（5523个密码子）H链、L链均有编码功能；D环：非编码区；共37个基因5线粒体遗传病mtDNA的37个基因

H链：L链：

rRNA基因2tRNA基因148多肽链基因121

NADH脱氢酶亚单位(6)

NADH脱氢酶亚单位（1）（ND1、2、3、4、5，ND4L）

(ND6)ATP合成酶亚单位6、8（2）细胞色素C氧化酶亚单位Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（3）细胞色素b亚单位（1）6线粒体遗传病(三)mtDNA的结构特点1.结构紧凑：基因间无间隔区，无内含子；基因的部分区段重叠,最大限度地利用有限的DNA；D环区不编码，含重链复制的起始点、轻、重链转录的启动子。2.密码子--反密码子配对不严格：tRNA共22种，少于线粒体外蛋白质合成所需的tRNA(40～50种)，每种tRNA的反密码子可读出2-4个同义密码子。3.遗传密码与核DNA遗传密码稍有不同7线粒体遗传病

遗传密码与通用密码的差异

密码子通用密码线粒体密码

UGA终止密码色氨酸

AUA异亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸终止密码

AGG精氨酸终止密码8线粒体遗传病(四)mtDNA的功能1.复制：半保留复制，不局限在S期，整个细胞周期都进行复制，重链先于轻链复制，OH、OL为复制起点，mtDNA加倍后，线粒体进行分裂。

9线粒体遗传病(四)mtDNA的功能2.转录：两条链都被完全转录，全长对称转录；核DNA的转录是不对称转录：以一条链中的特定部位为模板转录。

转录产物：mRNA(13)、rRNA(2)、tRNA(22)mRNA:5端无帽、3端有约55个“A”构成多聚“A”。

轻链转录产物的90%不含有用信息，很快被降解。3.翻译：在线粒体基质腔内生成13种多肽链。

10线粒体遗传病三、线粒体基因的遗传特点

(一)半自主性

1.mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，有独立的蛋白质合成系统，合成的蛋白质不运到线粒体外；

11线粒体遗传病

(一)半自主性

2.mtDNA编码、线粒体内合成的蛋白质数量有限(13种)，维持线粒体结构和功能的蛋白质绝大多数是细胞核DNA编码，细胞质中合成后运输到线粒体内的：(1)线粒体结构蛋白；(2)线粒体内构成核糖体的蛋白质；(3)呼吸链5种酶复合物的大部分多肽链亚单位(56/69)；(4)mtDNA复制、转录和翻译所需的DNA聚合酶、

RNA聚合酶、蛋白质合成的各种因子等。

因此，线粒体功能受核基因影响，自主性是有限的。

12线粒体遗传病（三）不均衡性正常细胞中线粒体数随代谢状态而异，不同细胞中mtDNA数目差别大，多者可达上万个。细胞分裂时，线粒体随机进入不同的细胞，可致分裂后的细胞中mtDNA数目不同。核基因在任何细胞中都是均衡的：二倍体，46条染色体，等位基因。14线粒体遗传病

（四）分布的随机性(遗传瓶颈)减数分裂：卵母细胞成熟卵细胞线粒体数：10000010～100有丝分裂：受精卵胚胎细胞线粒体数：10～10010000遗传瓶颈：在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程。若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈，在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到很高的比例，并影响细胞的供氧功能。15线粒体遗传病（五）同质性与异质性

异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/突变型)。同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或组织称为同质。个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。16线粒体遗传病（六）阈值效应

突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相对比例有关。17线粒体遗传病影响阈值的因素：1.组织对能量的依赖程度

不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低。2.mtDNA突变的类型

不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60%。3.个体发育的阶段

同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而，阈值不同。4.细胞核的遗传背景

18线粒体遗传病(七)母系遗传（maternalinheritance）

母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，精子细胞变态为精子时，大部分细胞质丢失，精子中段虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞中，因此，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提供的。

19线粒体遗传病一、线粒体基因突变的类型

（一）点突变

1.错义突变

指mtDNA分子编码13种多肽链的基因突变，又称氨基酸替代突变。

2.蛋白质生物合成基因突变

指mtDNA分子中tRNA基因突变。直接影响tRNA携带氨基酸的功能，间接影响线粒体蛋白质的合成。这类突变所致疾病的表现更具有系统性特征。第二节线粒体基因突变20线粒体遗传病（二）重组突变

包括缺失和重复，缺失多见，由于mtDNA的异常重组或复制过程中异常滑动所致。

二、线粒体遗传病的临床特征：

肌病、心肌病、痴呆、突发性肌痉挛、耳聋、失明、贫血、糖尿病、大脑供血异常三、线粒体遗传病的影响因素：

1.胚胎发育早期线粒体突变基因组的复制分离程度2.突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量3.阈值大小21线粒体遗传病第三节常见线粒体遗传病一、Leber遗传性视神经病

（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）

人类母系遗传的典型病例。起病为急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩。视物模糊，继而失明两眼先后受累，男女发病比例为4:1。50%的LHON病例由第11778位点G→A突变引起，即：MTND4*LHON11778A突变使NADH脱氢酶亚单位4（ND4）第340位精氨酸变成组氨酸，影响线粒体能量的产生。

22线粒体遗传病二、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(myoclonusepilepsyandraggedredfibers,MERRF)

有多系统紊乱的表现，包括肌阵挛性癫痫的短暂发作、不协调肌肉运动（共济失调）等。破碎的红纤维是大量异常线粒体集中在肌细胞中被染成红色所致。80%～90%的MERRF患者mtDNA的tRNALys(赖氨酸)基因存在8344位点A→G点突变，即：MTTK*MERRF8344G少数患者是该基因8356位点T→C点突变。23线粒体遗传病三、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS）

临床特点：

复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋

乳酸性酸中毒：

线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中

MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚约80%MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243位点A→G，即：MTTL1*MELAS3243G24线粒体遗传病四、慢性进行性眼外肌麻痹

（Kearns-Sayresyndrome，KSS)

常见临床表现：

进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性。

mtDNA结构改变：

主要是大片段缺失，约三分之一KSS病例与4977bp缺失有关，该缺失的断裂点分别位于ATP酶亚单位8基因的8468位和ND5基因的13446位。25线粒体遗传病五、糖尿病

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