rt-PA静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范

rt-PA静脉溶栓的专家共识

及临床治疗标准

董可辉首都医科大学附属北京天坛医院缺血性卒中急性期治疗策略诊断和评价紧急药物治疗：静脉溶栓预防复发防止并发症可能的药物治疗:动脉溶栓抗血小板GPIIb/IIIa拮抗剂降纤治疗神经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓0小时0-3小时3-6小时8-48小时

治疗前

治疗后rt-PA溶栓治疗缺血性卒中再灌注治疗的理由早期恢复供血缩短缺血损害的时间缩小梗死体积使可逆性损害的缺血组织恢复改善神经损害再灌注治疗的国际共识(tPA,3h)美国加拿大南美澳大利亚欧盟March03??March03June03December02September02April03February03?February03April/May03February03April03February03再灌注时代的划分前标准再灌注时代标准再灌注时代后标准再灌注时代1995年NINDS试验标准再灌注的管理SITS-MOST扩大再灌注策略1996年美国FDA批准rt-PA溶栓治疗相继在诸多国家获得临床应用的许可1999年加拿大2000年德国2002年欧洲〔EMEA的限制：SITS-MOST〕2004年中国、印度10年来，rt-PA是经循征医学验证、对发病3小时内的急性缺血性脑卒中病人唯一有效的治疗药物中华内科杂志2006,45(7):613-614共识产生的背景临床接受rt-PA治疗的比例仍非常少奥地利占4.1%美国占1.7%-3.5%欧洲卒中会议报道：应用直升飞机救助的可占24.4%德国获得社区教育的地区溶栓治疗的比率到达22％〔MartinGrond〕Heidelberg大学(2003data):缺血性卒中30%能在3-6h内到达医院共识产生的背景共识产生的背景我国临床医生接受rt-PA治疗的比例非常少，且临床应用不标准对卒中患者的识别和转运的延误院内分诊流程的效率医生对溶栓的不确定性中国使用rt-PA静脉溶栓治疗脑梗死2004年 407例2005年 803例促进rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的接受程度扩大rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的规模标准rt-PA在临床治疗缺血性脑卒中的应用共识的目的1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.标准rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待解决的问题及未来的研究方向5.专家共识的建议共识内容1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.标准rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待解决的问题及未来的研究方向5专家共识的建议共识内容溶栓治疗历史1960s进行了第一个非随机和无CT根底的研究1980s对基底动脉血栓病人进行了动脉内链激酶和尿激酶治疗，随后进行了MCA闭塞病例的研究溶栓治疗历史1980s后期rt-PA问世，并进行了寻找剂量的研究1990s初期在日本进行了小规模RCTs研究大规模RCTsrt-PA:ECASSI,NINDS链激酶:ASK,MAST-E,MAST-I链激酶研究研究药品剂量时窗报告年代MAST-I链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点１小时6h1995MAST-E链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点１小时6h1996ASK链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静脉点滴。4小时内使用阿司匹林100mg3h1996Morris链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点１小时6h1995尿激酶研究研究药品剂量时窗报告年代Abe组织培养尿激酶60000U/d，静点，连用７天2w1981Ohtomo尿激酶60000U/d，静点，连用７天5d1985ChineseUK尿激酶A组1.5MU，B组1.0MU，C组安慰剂，静点，３０分钟内点完6h2003尿激酶原研究研究药品剂量时窗报告年代PROACT尿激酶原６mg，动脉导管给药6h1998PROACT2尿激酶原9mg，动脉导管给药6h1999rt-PA研究研究药品剂量时窗报告年代ATLANTISArt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，１０％静脉注射，其余１小时静点。前24小时不使用抗凝和抗血小板药物6h2000ATLANTISBrt-PA同上5h1999ECASSⅢrt-PAivrt-PA0.9mg/kg，最大100mg3-4h6h2003ECASSIIrt-PA0.9mg/kg，最大剂量90mg6h1998ECASSrt-PA1.1mg/kg，最大剂量100mgMCA闭塞1995NINDSrt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，１０％静脉注射，其余１小时静点。溶栓后24小时内不使用抗凝和抗血小板药物3h1995Haleyrt-PA0.85mg/kg3h1993NINDSrt-PA临床试验rt-PA

Placebop3月43%27%<.0016月41%29%.00112月41%28%.001终点时间mRS0,1的患者比例〔%〕16%12%13%NS%patients≥4ptimprovementinNIHSS39%47%NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA试验：

Part1PrimaryOutcome〔24hrs〕DaysafterRandomizationDeath(#ofpatients)NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA试验：

死亡率〔90天〕%patientswithICHNEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA试验：

36小时内发生ICH%patientswithlittleornodisabilityGlobalcomparisonofallscalescombined(Waldtest),p<0.01NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA试验：

Part2PrimaryOutcome〔3months〕rt-PA组受益比抚慰剂组高11-13%治疗组与抚慰剂组在全球的优势比〔OR〕为1.7-2.1,对rt-PA有利rt-PA组的死亡率为17%，抚慰剂组为21%卒中所有亚型均受益需要治疗的患者〔NNT〕中，每8例有1例治愈NINDS研究结果提示病症性颅内出血临床证据脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系〔~5h〕脑实质出血多见于大面积脑梗死3h时间窗：病症性出血的百分率Placebo rtPA 相差1.1% 5.8% +4.7%死亡率虽然病症性脑出血的比例高，但是死亡率不增加Placebo rtPA 相差3htw 21.0% 17.0% -4%rt-PA静脉溶栓治疗：风险TheCochranceThrombolysisReview18个临床试验〔5727例患者〕，50%来自rt-PA试验15个临床试验〔4984例患者〕的治疗窗在6小时内结果显示：rt-PA3或6小时内治疗减少不良预后、未显著增加死亡、增加ICH3小时内、3-6小时内治疗窗中ICH和死亡是相近8th急性卒中溶栓国际会议

2004年6月19-22加拿大威斯勒重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐标准rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议共识内容rt-PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不标准使用相关不同医院接受rt-PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关有经验的治疗中心根据溶栓治疗指南进行操作，其结果与NINDS研究相符为了保证有效和平安应用溶栓治疗，也必须对卒中治疗人员进行标准培训MarkkuKaste,LarsThomassen,etal.ThrombolysisforAcuteischemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate,Stroke.2001;32:2717–2718.rt-PA应在有条件的医院、经标准

培训的专科医师操作

建议对rt-PA溶栓患者应进行平安性监测登记研究例如:参加卒中溶栓平安操作和监测研究〔SITS)登记系统SITS=SafeImplementationofThrombolysisinStroke建议对rt-PA溶栓治疗患者应进行登记背景 2002年10月，欧洲EMBA有条件的批准rt-PA静脉溶栓用于缺血性脑卒中的治疗即：所有接受rt-PA治疗的脑卒中患者的数据必须纳入脑卒中溶栓平安性监测研究〔SITS-MOST)

脑卒中溶栓平安性监测研究

SITS-MOST

SITS-NEW

SITSinNoneEUWorld

SITS-ISTR

anypatients,anycountrySITS-NEW

NonEUworld

SITS-MOST*MonitoringstudyinEU

*如果患者未按照SITS-MOST方案治疗，那么转入SITS-ISTR登记研究如果SITS-NEW的患者未按照产品说明治疗，其数据将保存在数据库中，进行独立分析

rt-PA(Actilyse®)治疗患者登记PreliminaryClinicalOutcome,95%CI0%2%4%6%8%12%14%10%* AnyclinicaldeteriorationcombinedwithanyhemorrhageonimagingSITS-ISTRProportions,95%CIRCTProportions,95%CISITSdefinitionECASSdefinition5.80.91.31.8ProportionSICHreportedFeb2005basedon3277patients0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%MortalityIndependence3months(mRankin0-2)SICH(4pointdeteriorationanybleeding)2%4%4.75.56.412.513.815.348.451.054.2RCTResultsPreliminaryClinicalOutcome,95%CI8%Source:SITS-MOST,cutoffMay15,2005PatientstreatedoutsideofSITS-MOSTinEUcountries–signalofhighermortality

rt-PA治疗的成功来源rt-PA时间标准

建议通过加强公众健康教育，整合院前急救体系，建立院内卒中标准急诊管理体系，扩大rt-PA溶栓获益人群重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐标准rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议共识内容6个rt-PA随机对照试验联合分析说明:血糖每增加10mg/dl那么良好预后〔改进Rankin量表评分为0-1分〕的优势比减少0.98；不良预后〔改进Rankin量表评分为5-6分〕的优势比增加1.04〔Ⅱ级证据〕开放性研究揭示：溶栓治疗患者的入院血糖与预后有着类似关系积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关Brottetal2002,Hackeetal2002TheATLANTIS,ECASSandNINDSInvestigatorsLancet2004血糖6个rt-PA随机对照试验和NINDS试验的分析均示：评估血压或控制血压非常重要过于积极的降压将可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的时机建议溶栓前及溶栓后血压应控制在180/105mmHg以下SITS系统登记研究和今后的随机对照试验将给予答案血压重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐标准rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议共识内容鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳临床诊断明确、有影像学证据支持的患者，适当延长rt-PA静脉溶栓时间窗可能使更多患者获益PerttuJ.Lindsberg;HeinrichP.Mattle.TherapyofBasilarArteryOcclusion:ASystematicAnalysisComparingIntra-ArterialandIntravenousThrombolysis.Stroke200637:922–928.椎－基底动脉系统缺血性卒中溶栓420例基底动脉闭塞〔Basilararteryocclusion，BAO〕14个试验76例静脉溶栓〔IVT〕344例动脉溶栓〔IAT〕死亡及依赖患者的比例78％〔59/76〕 76％〔260/344〕动脉再通患者的比例53％〔40/76〕 65%〔225/344〕生存患者的比例 50％〔38/76〕 45%〔154/344〕动脉溶栓血管再通比例相对增高静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓Stroke.2006;37:922-928基底动脉闭塞动脉与静脉溶栓的系统性分析现代影像学的开展能更好地选择和评价溶栓患者：CT显示大面积的低密度影是溶栓治疗的禁忌MR弥散和灌注加权影像策略有助于选择3h时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者其它影像学技术如灌注CT、磁共振血管成像、单光子发射计算机断层和颅超声多普勒可能有助于选择患者、评价结局此类新技术的价值尚需随机试验的进一步证实，这些技术能提供额外的预后信息，但同时也增加治疗开始的时间并因此降低rt-PA的疗效MarkkuKaste,LarsThomassen,etal.ThrombolysisforAcuteIschemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate,Stroke.2001;32:2717–2718.影像学指导溶栓和评价预后缺血半暗带1分钟病理生理学治疗窗

MismatchMRI病理生理学治疗窗

PerfusionCT

尽管病例对照研究提示<18岁年龄>80岁，颈动脉夹层等溶栓治疗有效除研究外，目前不建议常规对以上特殊人群的患者进行rt-PA溶栓治疗仍需进一步的临床试验证实特殊人群患者的溶栓治疗SITS〔SafeImplementationofThrombolysisinStroke〕SITS-ISTR〔InternationalStrokeThrombolysisRegister〕SITS-MOST〔MOnitoringSTudy〕该注册研究中，高龄〔>80岁〕患者的溶栓的效益/风险比尚不清楚7392例，349中心，27国家，截至2005年11月的数据高龄患者643例〔9.5％〕NIHSS 基线、2h、24h、7d影像检查 基线、22-36hGlobaloutcome24h、7dmRS 3msICH：ICHtype2+NIHSS恶化4分，局限在治疗24小时内3月的预后：死亡与依赖患者〔mRS0-2〕G.Ford,V.Larrue,N.Ahmed,N.G.Wahlgren.SITSInternationalandKarolinskaUniversityHospital,Stockholm,Sweden

高龄卒中患者的溶栓问题>80y<80y年龄（中位数）83（82-86）68（59-75）性别（女性比例）63％40％卒中前功能独立者91％95％NIHSS（中位数）15（10-19）13（8-18）溶栓治疗窗（分钟）147151sICH（％）2％（1.1-3.5）1.5％（1.2-1.8）病死率（3m）31（27-36）15（14-16）mRS0-2（3m）30（26-34）52（51-53）SITS：高龄溶栓的数据提示需谨慎！5个队列研究〔1021例〕，超过80岁:小于80岁两组评价标准：死亡3m良好预后