医学知识一内分泌一口服降糖药

口服降糖药物的分类及应用口服降糖药分类

磺脲类

非磺脲类促泌剂

双胍类

α－葡萄糖抑制剂

噻唑烷二酮类GLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂（肠促胰素）口服降糖药的意义

2型糖尿病人中，仅15%--30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。

一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物胰岛素促泌剂磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类药物作用机理胰腺内作用机制----刺激胰岛β细胞分泌胰岛素可与β细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌胰外作用机制可使人体外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%),此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193磺脲类药物的种类甲磺丁脲（D860）格列苯脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列齐特缓释片（达美康缓释片）格列吡嗪（美吡哒、迪沙）格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类特点格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，代谢产物仍有降糖活性。格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以吃半片磺脲类降糖药服用特点品种规格极量（片/天）用药时间特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时代谢特点格列美脲24早餐前10分钟长效格列吡嗪控释片56早餐前10分钟长效格列齐特缓释304早餐前10分钟长效磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖

—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应

皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的选用原则可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片)。非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈（诺和龙、弗来迪）那格列奈（唐力）非磺脲类胰岛素促泌剂机制

该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺β细胞上ATP敏感性钾通道,引起钙通道开放,Ca2+内流,使胞浆内Ca2+浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是,瑞格列奈在胰腺β细胞上另有其高亲合力的结合位点。瑞格列奈特点与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出，仅8%经过肾脏排出，老年及肾功能不全患者可以安全使用。餐前剂量从0.5-4mg，可调范围大Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719那格列奈特点与瑞格列奈比较，其与受体结合及解离的时间都非常短暂，起效更快，不引起长时间的胰岛素释放。口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。非磺脲类胰岛素促泌剂的使用以餐后血糖升高为主的患者。2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂后，餐后血糖尚未控制的病人。

用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者

双胍类作用机制作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍的患者相对多见营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者静脉注射造影剂期间提前停药48h，围手术期停用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723二甲双胍特点

最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，可餐时或餐后服用。可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。具有控制体重的独特优势。联合用药的基础药物之一。α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖（拜唐苹，卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（维奥）α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制剂的不良反应

主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728α-糖苷酶抑制剂的应用特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。

用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。1型糖尿病人α－糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。噻唑烷二酮类

罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾汀）噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮

噻唑烷二酮的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少、骨质疏松针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件针对吡格列酮争论热点：潜在膀胱癌风险噻唑烷二酮类应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。应用：

①主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。②有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。③绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。肠促胰岛素

肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）GLP-1：由远端消化道（回肠和结肠）的L细胞合成，

GIP：由近短消化道（十二指肠）的K细胞合成。针对肠促胰岛素相关药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1）类似物Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制剂西格列汀沙格列汀

GLP-1类似物及DPP-4抑制剂作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1X(DPP-4inhibitor)肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用胰岛素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻

++给药途径口服注射西格列汀应用适应证FDASFDA单药治疗

联合双胍治疗

联合磺脲治疗

进行中联合噻唑烷二酮

进行中联合双胍+磺脲

进行中联合双胍+噻唑烷二酮

进行中联合胰岛素

进行中糖尿病合理用药原则根据指南用药联合用药循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）根据说明书用药（DPP-4，GLP-1）中国2型糖尿病治疗路径37各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZDYYYYYYY双胍类YYYYYYYY磺脲类YYYYY格列奈类YYYY胰岛素YYY糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂肾功能CKD分期中国专家共识

不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表

病例一35岁，男性，身高180cm，体重100kg，2型糖尿病2年，既往行为方式干预，未