毒理学基础课件

毒理学基础第一章绪论世界八大著名环境公害事件

1.比利时马斯河谷事件

2.美国洛杉矶光化学烟雾事件

3.美国多诺拉事件

4.英国伦敦烟雾事件

5.日本水俣病事件

6.日本四日市废气事件

7.日本的爱知糠油事件

8.日本富山的骨痛病事件

世界著名八大公害事件1〕比利时马斯河谷烟雾事件

1930年12月1~5日，比利时马斯河谷工业区内13个工厂排放的大量烟雾弥漫在河谷上空无法扩散，使河谷工业区有上千人发生胸疼、咳嗽、流泪、咽痛、呼吸困难等，一周内有60多人死亡，许多家畜也纷纷死去，这是20世纪最早记录下的大气污染事件；2〕美国多诺拉烟雾事件

1948年10月26~31日，美国宾夕法尼亚州多诺拉镇持续雾天，而这里却是硫酸厂、钢铁厂、炼锌厂的集中地，工厂排放的烟雾被封锁在山谷中，使6000人突然发生眼痛、咽喉痛、流鼻涕、头痛、胸闷等不适，其中20人很快死亡。这次烟雾事件主要由二氧化硫等有毒有害物质和金属微粒附着在悬浮颗粒物上，人们在短时间内大量吸入了这些有害气体，以致酿成大灾。3〕伦敦烟雾事件

1952年12月5~8日,伦敦城市上空高压，大雾笼罩，连日无风。而当时正值冬季大量燃煤取暖期，煤烟粉尘和湿气积聚在大气中，使许多城市居民都感到呼吸困难、眼睛刺痛，仅四天时间内死亡了4000多人，在之后的两个月时间内，又有8000人陆续死亡。这是20世纪世界上最大的由燃煤引发的城市烟雾事件。4〕美国洛杉机光化学烟雾事件从20世纪40年代起，已拥有大量汽车的美国洛杉矶城上空开始出现由光化学烟雾造成的黄色烟幕。它刺激人的眼睛、灼伤喉咙和肺部、引起胸闷等，还使植物大面积受害，松林枯死，柑橘减产。1955年，洛杉矶因光化学烟雾引起的呼吸系统衰竭死亡的人数达到400多人，这是最早出现的由汽车尾气造成的大气污染事件。5〕日本水俣病事件

1949年，日本熊本县水俣镇的日本氮肥公司制造氯乙烯和醋酸乙烯。制造过程使用含汞（Hg）的催化剂，大量的汞随着废水被排放到了水俣湾。1954年，“水俣病”，患病的是猫和人，症状是步态不稳、抽搐、手足变形、神经失常、身体弯弓高叫，直至死亡。汞被水生生物食用后在体内被转化成甲基汞（CH3HCl），这种物质通过鱼虾进入人体和动物体内后，侵害脑和身体的其他部位，引起脑萎缩、小脑平衡系统被破坏。6〕日本富山骨痛病事件

80年代，日本富山县平原神通川上游的神冈矿山从事铅、锌矿的开采、在采矿过程及堆积的矿渣中产生的含有镉等重金属的废水直接流入周围环境，镉通过稻米进入人体，首先引起肾脏障碍，逐渐导致软骨症，妇女妊娠、哺乳、内分泌不协调、营养性钙不足等，使妇女得上一种浑身剧烈疼痛的病，叫骨痛病，重者全身多处骨折，在痛苦中死亡300余人。7〕日本四日市哮喘病事件

1955年日本第一座石油化工联合企业在四日市上马，石油冶炼产生的废气使当地天空终年烟雾弥漫，烟雾厚达500米，其中漂浮着多种有毒有害气体和金属粉尘，很多人出现头疼、咽喉疼、眼睛疼、呕吐等不适。从1960年起，当地患哮喘病的人数激增，部分因不堪忍受疾病的折磨而自杀。到1979年10月，患有大气污染性疾病的患者人数达775491人，典型的呼吸系统疾病有：支气管炎、哮喘、肺气肿、肺癌。8〕日本米糠油事件

1968年日本九州爱知县食用油厂生产米糠油时，因操作失误，使米糠油中混入多氯联苯，造成食物油污染。被污染的米糠油中的黑油用做鸡饲料，造成了九州、四国等地区的几十万只鸡中毒死亡。九州大学附属医院陆续发现了因食用被污染的食物而得病的人。初期症状皮疹、指甲发黑、皮肤色素沉着、眼结膜充血，后期肝功能下降、全身肌肉疼痛等，重者会发生急性肝坏死、肝昏迷，以至死亡1684人。

第一节概述一、概念

㈠毒理学是从医学角度研究化学因素、物理因素、生物因素对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。

㈡

卫生毒理学

研究人类在生产和生活过程中，可能接触的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。包括食品、工业、环境毒理学，是毒理学的一个重要分支，亦是预防医学的基础学科，主要提供毒理学理论和研究方法。

㈢外来化合物由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。

（农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物等）。二、毒理学研究任务1、研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理；2、对外来化合物进行安全性评价；3、为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。

体内试验体外试验人体观察流行病学研究动物实验人群调查三、毒理学研究方法㈠动物实验１、体内实验法按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。实验多采用哺乳动物。

通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。２、体外实验法（1）利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。（2）利用游离细胞和细胞器进行外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究。㈡人群调查为了将动物实验的结果，在人体上进行验证，有时需要进行人群调查。动物实验整体动物实验（invivo）体外试验（invitro）一般毒性试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸代谢致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平

实验设计的统计原则随机：代表性对照：鉴别处理因素与非处理因素的差异及处理因素效应大小，消除和减少随机化原则所不能控制的抽样误差及实验者操作熟练程度等造成的差异空白/阴/阳性对照，自身对照，历史性对照重复：样本量、重复次数四、毒理学实验的基本原则

动物选择首先考虑代谢与毒性效应上与人一致注重对受试物毒性敏感的动物物种种属、品系、个体差异自然寿命不太长、易于饲养和实验操作、经济易获得动物年龄、性别

第二节毒理学主要基本概念

一、毒性

毒性是一种物质对机体造成损害的能力。

物质毒性的高低仅具有相对意义。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；毒性还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。

二、剂量剂量的概念：给予机体的数量，或与机体接触的外来化合物的数量；外来化合物吸收进入机体数量；外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量。剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示。（mg/kg、mg/l、mg/m3

）１、致死量（lethaldose

）⑴、绝对致死量(absolutelethaldoseLD100)：指能造成一群体全部死亡的最低剂量。

⑵、半数致死量(mediamlethaldose

LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。以LD50作为表示衡量化合物毒性指标的优点：代表性好、重复性好、敏感性高２、最大无作用剂量(maximalno-effectlevel)

在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。３、最小有作用剂量(minmaleffectlevel)

在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量（阈剂量）。

三、效应和反应

㈠效应：表示一定剂量外来化合物与机体接触后可引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等。㈡反应：是一定剂量的外来化合物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或者产生效应的个体数在某一群体中所占的比率，一般以%或比值表示。四、剂量效应关系和剂量反应关系

机体内出现的某种损害作用，如果肯定是某种外来化合物所引起，则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系，否则不能肯定。剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型：１、直线型

效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。

反应率(%)剂量(mg/kg)２、抛物线型

剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。反应率(%)剂量(mg/kg)３、Ｓ－状曲线

此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。反应率(%)剂量(mg/kg)五、损害作用与非损害作用㈠损害作用

损害作用与非损害作用相反，应具有下列特点：１、机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。２、机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低。３、机体维持稳定能力下降。４、机体对其它某些因素不利影响的易感性增高。

㈡非损害作用

不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体某种功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤；不引起机体维持稳定能力下降。

六、正常值

损害作用和非损害作用的确定，往往涉及机体许多指标的正常值范围，有时需要对正常值进行测定。“正常值”仅具有相对意义。在实际工作中，按目前认识水平，认为“健康”或“正常”的个体，对其进行某项观察指标测定，以其平均值±2个标准差作为正常值范围。

1.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，并且其数值不在正常值范围内。

2.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其数值却在一般公认“正常值”范围内；但如在停止接触后，此种差异仍然持续一段时间，则属于损害作用。

3.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其数值却在一般公认的“正常值”范围内；但如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用。第二章外来化合物的生物转运和生物转化

第一节生物转运

一、生物转运的概念

外来化合物在机体的吸收、分布和代谢过程，统称为生物转运。

二、生物转运机理外来化合物在体内的生物转运主要通过下列机理：

（一）被动转运1、简单扩散

外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要形式。大部分外来化合物通过简单扩散进行生物转运。影响简单扩散的因素：（1）生物膜两则浓度梯度差；（2）外来化合物在脂质中的溶解度；可以脂水分配系数来表示，外来化合物在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。

脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。（磷脂、乙醇）（3）外来化合物的电离或离解状态；呈离子状态的外来化合物不易通过生物膜；反之，非离解状态的外来化合物则容易透过。

外来化合物的离解程度决定于本身的离解常数(pK)和所处介质中的酸碱度(pH)。（4）外来化合物与膜两侧体液中蛋白质的浓度及蛋白质的亲和力。2、滤过

滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。溶于水的不溶于脂的化合物通过滤过完成生物转运。影响滤过的因素：（1）外来化合物的溶解度；（2）外来化合物的分子量；（3）亲水性孔道的直径；

（4）生物膜两侧的渗透压梯度差。（二）特殊转运1、主动转运外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。主要特点：①可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；②转运过程需要载体参加；③载体具有一定的容量；④主动转运有一定的选择性；（化合物必须具有一定基本结构才能被转运）⑤转运过程中需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。2、载体扩散

水溶性化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量。

利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性。

3、胞饮和吞噬液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的。

三、吸收的概念及吸收途径㈠吸收的概念

吸收是外来化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。㈡吸收途径１、经胃肠道吸收胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。

一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。

由于胃液酸度极高(pH1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。小肠内酸碱度相对趋向中性(pH6.6)，化合物离解情况与胃内不同。

例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。弱有机酸与此相反（苯甲酸），在小肠中不易被吸收。影响胃肠道吸收的因素：1、胃肠道的酸碱度；2、外来化合物的分子结构及理化性质；3、胃肠道的蠕动情况；4、胃肠道内的某些物质。

２、经呼吸道吸收

肺泡上皮细胞层极薄，而且血管丰富，所以气体、挥发性液体和气溶胶在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质。

经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程，即直接进入体循环并分布全身。

一种气体在肺泡气中的浓度，可以其在肺泡中的分压表示，一种气体的分压即为其肺泡气总压力中所占的百分率。

在饱和状态时，气体在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡气中浓度(mg/L)之比，称为血/气分配系数，即气体在血液的浓度/气体在肺泡中的浓度比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。影响呼吸道吸收的因素：1、气态物质的浓度；2、气态物质在血液中的溶解度和分子量；3、气态物质由血液分布到其他组织和排泄的过程；4、肺通气量与血流量。

吸收速度与溶解度成正比。非脂溶性的物质被吸收时通过亲水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影响；溶于生物膜脂质的物质，吸收速度与分子量大小关系不大，而主要决定于其脂/水分配系数，脂/水分配系数大者吸收速度相对较高。３、经皮肤吸收

外来化合物经皮肤吸收，分为两个阶段：（1）穿透阶段：化合物透过角质层和上表皮细胞层的过程。（2）吸收阶段：由上表皮细胞层进入乳头层和真皮，并被吸收入血。经皮肤吸收主要形式是简单扩散：外来化合物

角质层

上皮层

乳头层

真皮层

皮下组织

毛细血管影响皮肤吸收的因素：1、穿透阶段：分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。2、吸收阶段：水溶性的大小，目前认为脂/水分配系数接近于1，即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收进入血液。3、气温、湿度可影响皮肤的吸收。四、分布的概念及影响分布的主要因素㈠分布概念

分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。

㈡影响分布的主要因素１、外来化合物与血浆蛋白结合外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白结合，这种结合是可逆的，是外来化合物在体内分布运输的一个过程。

与血浆白蛋结合的外来化合物与游离化学物质呈动态平衡，血浆白蛋白与化学物质结合的专一性不强，当有另一种化合物或药物或代谢产物存在时，可以发生竞争现象。

例如DDE(DDT代谢物)就可竞争性置换已经与白蛋白结合的胆红素，使其在血中游离。２、外来化合物与其他组织成分结合

化合物还可结合多种其他蛋白质、粘多糖、核蛋白、磷脂等。这些结合有分布意义，有的也有毒理意义。

例如：

一氧化碳与血红蛋白具有高度亲合力，导致缺氧而中毒。

除草剂百草枯不论何种途径接触，均可浓集分布于肺引起损伤。

３、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积脂肪组织是脂溶性化合物贮存沉积场所。并不呈现生物学活性,只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。（DDT在脂肪组织中的贮存即如此）

骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。

铅可取代骨骼中的钙，被机体吸收的铅有40%可沉积于骨骼中，对机体危害相对较小。但在一定条件下，可游离释放，进入全身循环，对机体造成损害。４、体内各种屏障的影响

⑴血脑屏障

由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构

血脑屏障。⑵胎盘屏障

胎盘除物质交换外，还有阻止一些外来化合物由母体透过胎盘进入胚胎、保障胎儿正常生长发育的功能。

不同物种动物和同一物种的不同妊娠阶段胎盘细胞层数并不一样。

例如：猪和马有6层，大鼠、豚鼠只有一层；家兔在妊娠初期有6层，到妊娠末期仅有一层。

五、排泄概念和主要途径

㈠排泄的概念排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程。㈡排泄的主要途径１、随同尿液经肾脏排泄主要排泄形式：

肾小球滤过；（被动转运，肾小球毛细管具有孔道，直径约40Å左右，分子量在7万以下的物质）。

肾小球简单扩散；

肾小管主动转运。

凡是脂/水分配系数大的化学物质或其代谢产物，则又可被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。只有水溶性物质或离子型物质等才进入尿液。

肾小管主动转运是肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统：1、供有机阴离子化学物质转运；2、供有机阳离子化学物质转运。

此两个系统均位于肾小管的近曲小管。这两种转运系统均可以转运与蛋白质结合的物质，且存在两种化学物质通过同一转运系统时的竞争作用。２、经肝脏随同胆汁排泄

外来化合物在肝脏中先经过生物转化，生物转化过程中形成的一部分代谢产物，可被肝细胞直接排泌入胆汁，再混入粪便排出体外。外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：一部分易被吸收的外来化合物及其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。肠肝循环具有重要生理学意义，（胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并再被利用）。另一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式出现在胆汁中，随粪便排泄。胃肠的血液

门静脉

肝脏

12指肠

小肠

排出

肠肝循环

吸收

３、经肺随同呼出气排泄

一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄。排泄的主要形式是简单扩散。

排泄的速度受气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度的影响。在血液中溶解度较低的气体，例如一氧化二氮排泄较快；而血液中溶解度高的物质，例如乙醇经肺排出较慢。

溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质，将随同呼吸道表面的分泌液排出。

４、其它排泄途径

随同汗液和唾液排泄、随同乳汁排泄。

此种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要，但有些却具有特殊的毒理学意义。例如随同乳汁排泄。许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。如果某种物质与母体长期反复多次接触，则容易在乳汁中浓集，重要的意义在于对婴儿的损害作用；因为按单位体重计算，婴儿通过乳汁摄入的外来化合物往往大于一般人群。

第二节生物转化

一、生物转化的概念

外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。

外来化合物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。但有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。

二、生物转化的反应类型一相反应

(一)氧化氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。

微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立的细胞器。内质网可分为粗面和滑面二种，因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更强。

1.微粒体混合功能氧化酶即混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，简称单氧酶。在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。

氧化反应可能有下列各种类型：

(1)脂肪族羟化：是脂肪族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，并形成羟基。

(2)芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。

(3)环氧化反应：化合物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。多环芳烃类化合物（苯并(a)芘），形成环氧化物后，可与生物大分子发生共价结合，诱发突变及肿瘤。

(4)N－脱烷基反应：胺类化合物氧基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类。氨基甲酸酯类杀虫剂，西维因、二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。

(5)O－脱烷基和S－脱烷基反应：氧化后脱去氧原子或硫原子相连的烷基。

(6)N－羟化反应：羟化在N原子上进行，苯胺经N－羟化反应形成N－羟基苯胺，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。

(7)烷基金属脱烷基反应：四乙基铅可在混合功能氧化酶催化下，脱去一个烷基，形成三乙基铅。借此，四乙基铅可在机体内表现毒作用。

(8)脱硫反应：硫原子被氧化成硫酸根脱落。如对硫磷氧化脱硫成对氧磷,毒性增强。2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应

肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。

肝胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨，双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉及体内生物胺类的形成，与外来化合物代谢转化关系较少。

3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。(二)还原反应

含有硝基、偶氮基和羰基的化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原。

例如：1、硝基苯和偶氮苯都可被还原形成苯胺。

2、四氯化碳可被NADPH－细胞色素P－450还原酶催化还原，形成三氯甲烷自由基（CCl3+

）破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性以及坏死等。

3、五价砷化合物中的砷也可被还原成三价砷，三价砷化合物在水中溶解度较高，故毒性较五价砷化合物为强。(三)水解作用

酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。

水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。有些昆虫对马拉硫磷有抗药性，即由于其体内羧酸酯酶活力较高，极易使马拉硫磷失去活性。拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解酶催化降解而解毒。二相反应

(四)结合反应

结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反应。

有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物（葡萄糖醛酸、盐酸、二氧化碳），参加结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。通过结合反应：1、可使外来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；2、大多数外来化合物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。

根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型：

1.葡萄糖醛酸结合：

主要是化合物及其代谢物与葡萄糖醛酸（内源性代谢产物）结合。在肝微粒体中进行

2.硫酸结合：化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合，形成硫酸酯。体内硫酸（含硫氨基酸）来源所限，故较葡萄糖醛酸结合反应为少。

3.谷胱甘肽结合体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。谷胱转移酶在肝、肾中都含有。溴苯环氧化物为一强肝脏毒物，可引起肝脏坏死，与谷胱甘肽结合后被解毒。4.甘氨酸结合有机酸可与氨基酸结合。