生物医用材料课件

第1章生物医用材料发展概况1.1发展概况生物医用材料(biomedicalmaterials)

生物材料(biomaterials)： 定义：它是对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官或增进其功能的材料。发展概况：

20世纪中后期---高分子材料迅猛发展，推动了生物医用材料的发展，例如：透析膜、人工心脏材料、血管植入物、缝合线等。20世纪80年代后---组织工程产生：在材料结构及功能设计中引入生物支架--活性细胞，构建所希望的生物材料。---药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料的出现公元前5000年---人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。1.2生物医用材料分类

按材料组成和性质：

医用高分子材料

生物陶瓷材料

医用金属材料

生物医学复合材料按用途:骨骼-肌肉系统修复和替换材料：骨、牙、关节、肌腱等软组织材料：皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱等心血管系统材料：人工心瓣膜、血管、心血管内插管等医用膜材料：血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等组织粘合剂和缝线材料临床诊断及生物传感器材料齿科材料药物释放载体材料按生物化学反应性：可生物降解和吸收材料（如：聚乳酸）惰性生物医学材料生物活性材料（如：聚四氟乙烯）（如：羟基磷灰石）第2章药物释放载体材料2.1简介

优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。

理想药物释放体系具备以下功能：药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少毒副作用小服用方便，易于被患者接受在通常环境下具有一定化学和物理稳定性药物释放体系发展概况：

20世纪50年代前，传统型药物制剂

50年代起，缓释型药物制剂（DSRP）

70年代起，控释型药物制剂（CRP）

80年代起，靶向型药物制剂（TDDS）及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）2.2药物释放载体药物释放载体药物释放体系重要组成部分影响药效的主要因素天然合成有机材料无机材料高分子材料有机材料无机材料高分子材料复合材料生物降解性和非生物降解性材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料药物释放载体

必须具备以下条件：具有生物相容性和生物降解性降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能2.3高分子药物载体天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性合成高分子：聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等高分子载体

合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然及合成高分子材料对比天然高分子材料优点：生物相容性好，无毒副作用缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控合成高分子材料优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄2.4天然生物降解材料1）I型胶原来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序.规整的螺旋结构--免疫原性较温和;体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维;物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点性能：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体References(from):

1)BryanJeun;HyukjinLee;SaurabhAggarwal;HailinWang;QiangLi;SukyeonHwang.

“ApplicationofCollageninDrugDelivery”2)“Recombinantcollagenandgelatinfordrugdelivery”JournalMetadataSearch:Elsevier-AdvancedDrugDeliveryReviews①成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失举例：结构：

由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖),

主要成分为透明质酸。2)氨基葡聚糖来源：

植物中

易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。①组织修复材料（尚有争论）②医疗装置（较硬的骨架）用途：性能：3）壳聚糖(chitosan)结构：以ß-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷

来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉性能：⑴无免疫原性--很好的植入材料⑵可进行化学修饰--强度不同的纤维材料⑶可进行交联--凝胶材料⑷利用带电性能可以调控物理和化学性质用途：⒈药物释放包埋材料⒉膜屏蔽材料⒊接触镜⒋细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂作为药物释放材料的文献报道：ChandyT,RaoGH,WilsonRF,DasGS,“DevelopmentofPoly(lacticacid)/ChitosanCo-matrixMicrospheres:ControlledReleaseofTaxol-HeparinforPreventingRestenosis”,DrugDelivery,2001,8(2),77-86RisbudMV,BhondeRR,“Polyacrylamide-ChitosanHydrogels:inVitroBiocompatibilityandSustainedAntibioticReleaseStudies”,DrugDelivery,2000,7(2),69-754）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxyalkanoates)来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，研究最多的是聚ß-羟基丁酸酯（PHB）结构：性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分）可进行共聚改性用途：⒈药物控释⒉缝合线⒊人工皮肤举例：聚羟基丁酸与30%羟基戊酸共聚，商品名为:Biopol.材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.2.5.1羧甲基纤维素钠(Sodiumcarboxymethylcellulose,SCMC)来源:

纤维素的羟基羧甲基醚化的产物2.5人工半合成高分子材料结构:性质:

阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液,加热会成果冻.

用途:常与明胶配合作复合囊材(1-5g/LSCMS和30g/L明胶按体积比2:1混合),用于口服肠道靶向药剂.2.5.2邻苯二甲酸醋酸纤维素(Celluloseacetatephthalate,CAP)结构：来源:

纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯二甲酸酯化性质:

强酸中不溶解，可溶于pH>6的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。用途：可单独作为囊材使用，用量一般在30g/L，也可以与明胶配合使用。2.5.3甲基、乙基纤维素（MC、EC）结构：性质：化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。用途：适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。2.5.4羟丙甲纤维素(HPMC)：结构：性质：稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液用途：⒈药物赋型剂和包衣⒉微囊和微球及纳米粒的载体2.5合成生物降解材料2.5.1聚羟基乙酸均聚物

合成方程式:结构式:特点:⑴结晶性高,40%-50%结晶度⑵熔点高,225℃⑶不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中用途: ⑴可做内植骨钉,如商品名为Biofix的产品.⑵可做缝线,如商品名为Dexon的产品

(3)因结晶度高,难溶性,均聚物不适合做药物 控释载体2.5.2聚乳酸均聚物合成方程式:结构式:

PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：特点:D-PLAL-PLADL-PLA（外消旋）DL-PLA（内消旋）半结晶聚合物，熔点：185ºC，强度高，降解吸收时间长（3~3.5年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。无定形聚合物，Tg约为65ºC，降解和吸收速度较快（3～6月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。L-PLA：DL-PLA：用途：⒈胰岛素的聚乳酸双层缓释片⒉庆大霉素的聚乳酸圆柱体⒊激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物：

PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物：

PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA亲水性和降解性可调控1）亲水性共聚物：⒈多肽和蛋白质药物控制释放与血液接触的表面和组织粘合剂⒉智能控释体系如：商品名为垂普啉（Tryplin)

PLGA包载促黄体激素（LHRH）治疗乳腺癌和前列腺癌，1针/月，6-10针即可完全抑制癌的发展。日本和美国年产值10亿美元用途：2）聚合物合金

可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度用途：作内植骨固定装置

如：L-PLA与聚富马酸酯合金3）自增强复合材料

如：PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到

300MPa2.5.4聚己内酯（PCL）结构式：高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）⒈PCL半结晶态聚合物,结晶度约为45%⒉超低玻璃化温度(Tg=-62ºC)

和低熔点(Tm=57ºC)⒊良好的药物通透性及热稳定性

(分解温度=350ºC)性质:用途:⒈用于可溶蚀的扩散型控释放装置⒉降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂⒊可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状及纳米粒子制剂⒋可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时,达到稳态零级释放.如:

2.5.5聚酸酐如：二羧酸乙酸酐二酸酐预聚物

纯化

真空

10～20万聚酸酐

结构式：合成：熔融缩聚回流性质：⑴高结晶度⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等⑷脂肪族：芳香族=1：1时无定型态⑸共聚后熔点降低且溶解性改善⑹表面溶蚀降解机制(surfaceerodingdegradation)目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制举例：用双-对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNU）的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得美国FDA批准。应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物。如：蛋白、多肽和DNA药物2.5.6聚磷腈结构式：合成方法：性质：⒈水解后生成磷酸和铵盐⒉调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体如：侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体用途：可制备环境响应性药物释放装置2.5.7氨基酸类聚合物Ⅰ聚氨基酸Ⅱ假性聚氨基酸Ⅲ氨基酸-非氨基酸共聚物氨基酸类聚合物分为三类：Ⅰ聚氨基酸优越性：可降解生成简单的α-氨基酸缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。如：⒈1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。热-机械，电-机械和化学-机械之间的能量转换功能和逆相转变。肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。

应用：⒉美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能：Ⅱ假性聚氨基酸

用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。定义：优势：⒈可明显改善其物理、化学和生物学性能⒉保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性⒊合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低编号聚合物性质用途1聚N-酰基-4-羟基脯氨酸酯(pal-Hyp.ester)/药物控释制剂和骨植入装置

2聚N-酰基-L-色氨酸酯

/3聚氨酸-亚胺碳酸酯(DTH亚胺碳酸酯)无定型态，溶于非极性溶剂(己烷),分子量10万时，抗张强度34～40MPa脆性，降解速度快,药物控释制剂4聚氨酸-碳酸酯(DTH碳酸酯)柔韧性，降解速度慢，长效控释制剂表2-3新型假性聚氨基酸Ⅲ氨基酸与非氨基酸共聚物如：PEG-聚天门冬氨酸

(由不溶→水溶性胶囊)PEG-聚赖氨酸(不在脏器中积蓄)优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；更具有可修饰性2.6水溶性高分子

典型的PEG：可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性其它：壳聚糖、明胶、聚L-谷氨酸等2.7智能型药物载体壳聚糖:

含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。

PH＞7高分子链间（-NH2）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。

PH＜7高分子链上带正电荷（-NH3

）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。（1）对PH敏感的水凝胶药物载体+高分子链上含有-COOH

PH＞7时，以-COO

存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PH＜7时，以-COOH

存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。聚α-甲基丙烯酸或聚α-乙基丙烯酸类：—

LCST：LowerCriticalSolutionTemperature(线型)LowerCriticalSwollenTemperature(交联型)（2）对温度敏感的水凝胶药物载体交联型线型如：聚N-取代基丙烯酰胺类Ref.:H.Y.Liu,X.X.Zhu,“LowercriticalsolutiontemperaturesofN-substitutedacrylamidecopolymersinaqueoussolutions”,Polymer,1990,40,6985-6990PolymersAbbrev.RR’LCST(℃)Poly(acrylamide)PAAHHSolublePoly(N,N-dimethylacrylamide)PDMAMeMeSolublePoly(N-ethylacrylamide)PEAHEt82Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32Poly(N,N-diethylacrylamide)PDEAEtEt32~34Poly(N-tert-butylacrylamide)PTBAHtBuInsoluble表2-4聚N-取代基丙烯酰胺LCST值如：R.Langer等

微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物将胰岛素等药物包埋其中，磁场变化,聚合物内部空隙变化提高药物释放速率饭前释加磁场提高胰岛素释放量控制饭后血糖含量(3)磁性控制药物释放载体图3-1磁性聚合物X-射线照片（4）微波及光敏控制释放载体如：ZhangHaiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮苯基苯丙氨酸与RGD肽连接，得到光敏功能RGD肽。非天然氨基酸C端-RGD肽强结合力Hela细胞表面整合素RGD侧链光敏基团光致异构化影响RGD肽与整合素的结合

靶向主动靶向—

对表面进行改性（配体等）被动靶向—利用颗粒大小，表面性能差异2.8靶向药物制剂2.8.1定义：(targeteddrugdeliverysystem)是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。主动靶向:

主要是设计新的生物活性分子，有效选择特定的受体配体：抗体、酶、蛋白A、植物凝集素和糖①利用有识别能力的基因导向（主动靶向）2.8.2靶向药物导向机制如：明胶干扰素复合物抗肿瘤效果＞单独使用干扰素图3-2药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合

表2-5药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系颗粒粒径在体内的导向小于50um能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，也可达到肿瘤组织，最终到达肝0.1um～0.2um可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，可通过静脉、动脉或腹腔注射1um是白细胞最易吞噬物质的尺寸2um～12um可被毛细管网摄取，从静脉注射7um～12um可被肺摄取，从静脉注射大于12um阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿瘤的器官中②利用药物颗粒大小导向（被动靶向）注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径如：将磁性铁粉包裹到药物制剂中优点：方法简单，控制导向容易缺点：如何防止磁性物质在体内积累及不良反应，制备难度较大。③利用磁性导向第三章药物控制释放机制1）扩散控释机制2）渗透泵控释机制3）溶出控释机制4）生物粘附控释机制5）化学反应控制机制6）膨胀控释机制7）降解控释机制1）扩散控释机制Dm=Doe(-E/RT)

Dm：扩散系数Do：锁固因子E：活化能R：常数T：温度Dm与下列因素有关：高分子链长、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。图3-1膜控释制剂示意图缺点：有崩解释放危险药物载体：聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA）：药物的渗出速度

2）渗透泵控释机制：K：透过速度常数A：药物释放面积L：药物载体的厚度PS：饱和溶液渗透压C：常数图3-2微孔控制释药示意图可通过加入NaCl、KCl、葡萄糖等提高渗透压药物载体：有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（PMAA）、聚丙烯酸（PAA）、纤维素衍生物等3）溶出控释机制图3-3基体式药物释放制剂KD：溶解速度常数；V：介质体积；CS：饱和药物浓度；C：瞬时药物浓度药物不会崩解释放且简单但药释速度会随时间而减小药物载体：硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯等优点：4）生物粘附控释机制药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水(变粘)，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。

经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能24h～48h只让5％～10％药物得到释放。如：5）化学反应控制机制图3-4高分子药物示意图特点：（1）高分子基体用量少（2）含药量较高（80%）羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）药物载体：7）降解控释机制与高分子载体的降解机制和速度有关药物载体：可降解性高分子材料特点：通过高分子材料的降解可控制药物的释放速度第四章纳米药物与制剂纳米粒子（Nanoparticle）：也叫超微颗粒1～100nm粒子或微小结构，处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域。性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应4.1纳米药学的产生与发展新兴交叉学科—纳米医学纳米药物：纳米复合材料或纳米组装体系基本内涵：以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系

美国、日本、德国---21世纪科研重点发展项目。美国近80％纳米技术专利—与医药有关

美国FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场

如：阿酶素纳米脂质体制剂于2000年进入市场。纳米载药系统—研究热点（已有20年）“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料—进入规模化生产“纳米中药”技术已申请专利纳米技术—医学领域广泛的应用前景国内：①纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，胞饮方式吸收②纳米载体比表面高——药物增溶③延长药物半衰期④解决口服易水解药物的给药途径⑤制备成靶向定位系统⑥消除生物屏障对药物作用限制如：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障4.2纳米载药系统特点:4.3纳米药物的种类纳米药物纳米载体药物纳米颗粒型单纯药物①较高的载药量＞30％②较高的包封率＞80％③制备和纯化方法简便，易于扩大生产④载体材料可生物降解，低毒或无毒⑤适当的粒径与粒形⑥较长的体内循环时间4.3.1理想的纳米药物应该具备：①简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。4.3.2纳米药物的分类：②纳米囊和纳米球—纳米粒粒径＜100nm载体：PLA，PLGA，Chitosan，gelatin等，包载亲水性或疏水性药物。适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。③纳米脂质体（liposome）粒径～100nm，由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合物

PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层SLN：由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：脂类（熔点高，常温固态）乳化剂及共乳化剂水制备方法：高速热匀浆法；高压冷匀浆法溶剂乳化/蒸发法；微乳稀释法④固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles,SLN）优点：（1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生产,具有一定缓释作用。（2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。（3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。缺点：（1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、粒径增大、药物泄漏等）（2）存在多种胶体结构（3）呈现爆发释放模式⑤聚合物胶束嵌段或接枝聚合物（亲水性—疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。

如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。

特点：适合携带不同性质药物温度控制PH控制磁性控制等⑥智能化纳米药物传输系统运用纳米技术制造粒径＜100nm的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。如：1998年，华中科技大学徐碧辉等发现：中药牛黄加工至纳米级水平时，具有惊人的理化性质及疗效，且具极强的靶向作用。⑦纳米中药中药现代化技术4.4纳米药物胶囊材料及载体材料生物降解性和生物相容性性质稳定，无毒、无刺激性不影响药理作用及含量合适的释药速率具有一定强度、稳定性和可塑性可进行化学修饰（1）要求：天然、半合成、人工合成高分子材料（同第三章）（2）包括：（3）举例：天然高分子：海藻酸盐、环糊精合成高分子：树枝状大分子（Dendrimer)4.4.1海藻酸盐（Alginicacid）图4-1海藻酸钙凝胶粒的制备示意图特点：

（1）能与二价金属离子（Ca2+)形成配合物—

凝胶

（2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶

向性

（3）制备方法温和

（4）可通过pH控制释放速度（同壳聚糖），

具有小肠靶向性

成球后在药液中溶胀与海藻酸钠溶液混合直接包入载药途径：4.4.2环糊精（Cyclodextran，CD)1）α,β,γ环糊精：分别由6，7，8个葡萄糖分子构成；

β环糊精最为常用；

孔隙径：0.6-1nm3）β环糊精结构式：图4-2β环糊精结构示意图2）特点：具有超微结构，呈分子状输运；分散效果好，易于吸收；释药缓慢，副反应低。4）β环糊精纳米药物制备方法

药物溶液（丙酮或乙醇）+

β环糊精水溶液温度（℃）搅拌放冷后析出β环糊精纳米药物5）β环糊精在药剂中的应用①增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等β环糊精包合物，可增加药物溶解度，提高疗效。②

增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素A，D，E，

C等形成β环糊精包合物，对光，热，氧

化稳定性提高。③

防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成β环糊精包合

物，可增加药物稳定性，减小贮存危险

性。④

使液体药物粉末化如：维生素D、维生素E与β环糊精的包合物，

可制成散剂或片剂。⑤

减少刺激性，降低毒副作用如：抗癌药物，5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，而其β环糊精包合物，临床证明消化道吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激性小，可减少呕吐等副作用。6）β环糊精包载药物的缺点：

β环糊精分子量较大，药物负载量低，一般<30%1）树枝状大分子结构图4-3树枝状大分子结构示意图4.4.3树枝状大分子（Dendrimer）1）特点：精确纳米结构，G0～G10代为1～13nm高度枝化单分散性球形表面内部大量空腔低粘度、高溶解性、高反应性体积及形态可专一控制图4-4乙二胺为核树枝状聚合物示意图例如：3）树枝状大分子显著特征（1）一个引发核，具有Nc个反应官能团

如：NH3，NC=3C(CH2OH)4,NC=4（2）内层（G，代）由重复单元径向连接到引发核心，具有Nb个新反应基团（3）外表面层具有终端官能团，G代树状物

端基数Z=NCNbG4）树枝状大分子的制备方法图4-5树枝状大分子制备方法示意图Ⅰ图4-6树枝状大分子制备方法示意图Ⅱ例如：图4-7乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图5）树枝状大分子的应用①树枝状大分子作为反应的催化剂图4-8树枝状聚合物催化剂示意图②树枝状大分子作为靶向药物及基因载体图4-9作为药物载体的树枝状大分子示意图③树枝状大分子作为基因载体具有的优势：A）属于非生物材料，无免疫原性B）无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）C）树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因转移效率D）可介导外源基因在宿主细胞染色体DNA中的整合，获得转基因的长期、稳定表达E）可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各种酶的破坏F）具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：HIV病毒）因此既可作为载体又可作为药物使用4.5纳米药物的制备方法4.5.1纳米药物制备图示：原料药物载体材料附加剂修饰剂：（抗体、配体等）制备纳米胶囊纳米球纳米胶束纳米粒4.5.2纳米药物结构形式：图4-10两种纳米药物结构形式4.5.3纳米（微粒）药物的制备方法：（1）粉碎法（基体式微粒药物）优点：方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级药物颗粒困难。（2）聚集法：气相、液相、亚稳态的无定型原子、分子、离子平衡条件下的微粒、或化学反应凝缩成微粒（3）喷雾干燥法：药物、赋型剂或助剂喷雾/快速干燥药物微粒（4）冷却造粒法：优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄固态药物加热/液化喷雾/冷却固态药物微粒（5）高分子包囊法：----贮存式纳米微粒药物的主要制备方法硫化床法凝聚法乳液及溶剂抽提蒸发法乳液聚合法界面聚合法凝聚相分离法（天然高分子法）1）硫化床法（1949年发明）

药粉高分子溶液高速气流悬浮喷出干燥纳米药物颗粒2）凝聚法（沉淀法）高分子药物溶液电荷变化PH控制加入盐类非溶剂搅拌凝聚沉淀分离干燥纳米药物3）乳液及溶剂抽提-蒸发法常用方法：乳液方法---W/O，O/W双乳液方法---W/O/W，O/W/O常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等溶剂除去方法：抽提法---扩散快，呈多孔性包囊蒸发法---扩散慢，呈光滑表面包囊图4-11高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图1.—药物水溶液2.—高分子有机溶液3.—油包水乳液4.—稳定剂水溶液5.—水包油包水乳液6.—水双乳液（W/O/W）制备方法：举例：曲安西龙醋酸酯+水聚乳酸，PVA，氯仿溶液中油包水乳液0.5％明胶水溶液中W/O/W复相乳液15℃搅拌蒸发40℃蒸发45min，分离、洗涤、干燥500nm纳米胶囊分散超声波分散（肾上腺皮脂激素）4）乳液聚合法分散介质：水或有机相，重量60％～70％单体：乳液分散相，重量30％～40％乳化剂：重量0.2％～5％常用乳化剂：硬脂酸盐—阳离子表面活性剂十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯非离子型表面活性剂聚合反应引发剂：重量0.1％～1％过氧化物型—自由基引发剂氧化还原型引发剂4-12自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图W/O乳化聚合4-13W/O乳化聚合过程示意图油相表面活性剂保护的单体水滴引发剂搅拌片①O/W乳化聚合甲基丙烯酸甲酯（单体）药物引发剂（过二硫酸钾）主要作为疫苗、抗原载体等如：氰基丙烯酸酯（单体）pH＜3.5自聚

纳米药物胶囊（丁达尔现象）加热引发聚合(a)(b)纳米药物胶囊引发剂：少量OH—(c)

其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶磷酸盐缓冲溶液/乳化剂②W/O如：丙烯腈或醋酸乙酸酯+药物有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）纳米药物胶囊注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大分散到引发聚合5）界面聚合法4-14界面聚合过程示意图①界面缩聚L—赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液毛细管针头注射器中Na,Nb—L—对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵380nmNa,Nb—L—对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊850V电压0.012ml/min界面缩聚②自聚反应0.5ml氰基丙烯酸酯+药物4ml矿物油+50ml乙醇毛细管针头注射器中0.5％磷脂类表面活性剂pH=6水溶解中（POLOXAMEX/08）200～300nm纳米药胶囊+缓慢注射搅拌下③界面沉聚聚乳酸+药物+苯甲酸苯酯+丙酮毛细管针头注射器中磷脂类非离子表面活性剂水溶液230nm纳米药物胶囊缓慢注射6）凝聚相分离法（天然高分子法）

天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）

在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）凝聚形成微胶囊或纳米胶囊举例：

抗癌药物

（巯嘌呤）磁性颗粒酪蛋白水溶液（200mg/ml）

油相吐温表面活性剂稳定的乳液

W/O

石蜡油浴100～180℃10min酪蛋白变性凝固硬化抗癌、磁性纳米胶囊超声波W