盐酸xxx缓释片五类新药申报资料模板(1)(2021整理)

本文为网上收集整理，如需要该文档得朋友，欢迎下载使用精品文档，word文档综述资料资料编号1盐酸xxx缓释片PAGE1本文为网上收集整理，如需要该文档得朋友，欢迎下载使用精品文档，word文档综述资料资料编号2盐酸xxx缓释片综述资料资料编号3盐酸xxx缓释片本文为网上收集整理，如需要该文档得朋友，欢迎下载使用精品文档，word文档1-PAGE1当今，在全球范围内糖尿病已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的“第三号杀手〞。无论在兴旺国家或是开展中国家，糖尿病的发病率都在急剧上升。据世界卫生组织公布的资料，1985年全世界有3000万糖尿病人，到1997年已增加至1.35亿。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2021年，全球糖尿病人将达2.4亿，2050年那么会增加到3亿人。糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。我国的情况也不例外。有资料显示，1979年我国成人的糖尿病发病率缺乏1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来每年以0.1％的速度迅速增加。来自对全国11个省、市4万多人的大规模流行病学调查研究结果说明，我国目前20－74岁的人群中，糖尿病的发病率为3.21％，糖耐量减低(即糖尿病前期)的发病率更高达％，这意味着我国现在20－74岁年龄段人群的糖尿病患者已超过2000万，“后备军〞那么多达3000万人。且90%为2型糖尿病，为此，对于业内人士而言，研究和开发平安有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。xxx属类降糖药，是目前世界兴旺国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低根底及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反响，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反响可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，这将防止已经受损的ß细胞进一步受到损害，通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更适宜作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集，故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好[1,4,5]。综上所述，盐酸xxx降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；副作用和配伍禁忌较少等优点，在临床应用40余年来，取得了良好的降糖效果，深受临床医生和患者的欢送。目前临床上使用的xxx为普通片剂和胶囊等，常用剂量为每日1.5克，分3次服用，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血药浓度波动大等缺点。采用独特的缓释技术，利用可使xxx在体内缓慢释放，血药浓度平稳，半衰期延长，更具长效性，从而减少了用药的次数。本品已收载23版美国药典，普通制剂生产的有二种规格，即500mg(迪化糖锭)和850mg(格化止)。ScripNo2505报道称[2]，美国Andrs公司已研制开发的每日服用一次的盐酸xxx缓释片〔MetforminXT〕，目前已进入Ⅲ期临床，估计2001年第二季度将向美国FDA提出上市申请；全国医药信息杂志2001年1月第二期报道，美国FDA已批准BMS公司的每天给药一次持续释放配方的盐酸xxx缓释片上市[3]，商品名为，规格为500mg/片，用作2型糖尿病病人在饮食疗法和锻炼缺乏以控制血糖时的一线治疗药，并供与磺酰基脲或胰岛素联用，1200余例病人的临床研究说明，该产品降低病人血糖水平的效果优于普通盐酸xxx片。BMS公司保守估计，在美国2001年的销售额为1亿美元，2002年为亿美元。

因为本品是治疗2型糖尿病的常用药物，国内对有关该品的研究报道及临床使用情况的报道也较多，目前已批准原料及多种普通制剂的生产，不同厂家的产品规格有所不同，国产的多为每片250mg，每日剂量范围500～1500mg(老年人应减量)，极少数亦可用至2000mg。分3次于进餐中间或餐后服。缓释制剂目前国内尚未见研制生产的报道，综述资料资料编号4盐酸xxx缓释片000904、000906、000908〕我们进行了光照试验、高温试验、高湿试验、加速试验及室温留样考察试验，经检验，各项指标均无明显变化，长期室温留样考察18个月，各项批标均无明显变化。中试三批样品长期室温留样考察9个月，各项批标也无明显变化。说明本品稳定性较好。计算出每片的累积释放度2000年3月，我所开始研制缓释片，2000年8月提出申报临床，并经四川省药品监督管理政局批准送请局部专家对该品种进行审评，我所按专家组提出的意见，进行了修改，同时省药检所对临床用质量标准进行了技术审该，报送样品经检验符合规定。经四川省药品监督管理政局初审认可，同意报送国家药品监督管理政局备案。经国家药品监督管理政局批准，南京医科大学附属南京第一医院国家药品临床研究基地建立了高效液相色谱法定量分析血浆中盐酸xxx(Metforminhydrochloride)含量的方法，该方法灵敏度、选择性、精密度和定量分析线性关系均良好，符合生物样品分析测定要求。20名男性健康受试者分两组同时进行单剂量和多剂量二交叉试验，测定研制的盐酸xxx缓释片(500mg/片*2，试验片)相对于北京天安联合制药生产的盐酸xxx片(250mg/片*4，参比片)的生物利用度。受试者口服试验片和参比片均1000mg后，测定盐酸xxx的血药浓度经时过程，并计算得两者的主要药代动力学参数如下：单剂量时AUC0-24分别为2.18μg·h/ml和μg·h/ml;AUC0-分别为2.39μg·h/ml和1.90μg·h/ml;Cmax分别为和0.33μg/ml;Tmax分别为0.4h和2.40.3h;t1/2(Kel)分别为和1.22h;MRT0-分别为和10.90h;多剂量时AUCss分别为2.43μg·h/ml和1.81μg·h/ml;Cmax分别为和0.35μg/ml;Cmin分别为和0.03μg/ml;Cav分别为和0.08μg/ml;Tmax分别为0.5h和2.00.3h;DF分别为和。统计学检验：AUC0-24和AUCSS经对数转换前方差分析检验，说明均无显著性差异。AUC0-24和AUCSS对数转换后经双单侧t-检验说明，试验片和参比片吸收程度生物等效。以两种制剂的AUC0-24计算，盐酸xxx缓释片单剂量时相对生物利用度为9%；以AUCSS%。且与参比片相比，试验片Cmax降低，Tmax延长，DF减小，具有缓释特征。综述资料资料编号5盐酸xxx缓释片xxx属类降糖药，其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，从而防止已经受损的ß细胞进一步受到损害，通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收，增加肠葡萄糖利用，；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更适宜作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂。本品采用独特的缓释技术，可使在体内缓慢释放，血药浓度平稳，半衰期延长，使有效血药浓度保持更长时间，从而减少了用药的次数。吸收：xxx缓释片在禁食条件下绝对生物利用度约50-60%。血药浓度达峰时间平均值为7小时。多剂量达稳态时，AUC和Cmax随给药剂量增加的增加量低于按给药剂量成比例的增加量。高脂肪饮食和低脂肪饮食对xxx缓释片剂药物代谢动力学参数的影响相似。分布：xxx与血浆蛋白的结合率可忽略不计，而相对应的是磺脲类药物的血浆蛋白结合率高于90%。xxx可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。代谢和排泄：xxx以原形形式由尿排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄。肾去除率〔见表1〕约3.5倍于肌酐去除率，说明经肾小管排泄是xxx去除的主要途径。口服给药后，在24小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约小时。血液中，该药的消除半衰期约小时。4．在特殊人群中的药物代谢动力学：2型糖尿病患者：在患者尚具正常肾功能情况下，患者单剂及多剂使用xxx后的药物代谢动力学参数与正常受试者无统计学差异。肾功能不全患者：在肾功能下降的患者中〔以肌酐去除率测定值为指标〕，xxx的血浆和全血半衰期延长，从肾脏的去除减少与肌酐去除的减少成正比。年龄的影响：老年人对xxx的血浆去除下降，半衰期延长，Cmax增加。儿童：目前未见有儿童体内该药药物代谢动力学研究的资料。性别：xxx的药物代谢动力学参数在2型糖尿病患者中无统计学显著差异。种族因素：尚无与种族因素有关的xxx药物代谢动力学参数相关研究。在2型糖尿病患者中进行的xxx片剂的对照临床研究中，该药在白人〔249例〕黑人〔51例〕和西班牙人裔〔24例〕人群中的抗高血糖效应相似。口服本品，某些病例有胃肠道不适，如于停药后多可恢复正常。与磺胺类药物同服产生低血糖。本品禁止击碎口服，并在餐中或餐后服用。二、说明书各项内容的起草说明根据国家药品监督管理局令第23号?药品包装、标签和说明书管理规定?的要求，起草了盐酸xxx缓释片说明书样稿。品名与结构式本品主药为盐酸xxx，剂型为缓释片剂，根据化学药品命名原那么，将我们申报的药品命名为盐酸xxx缓释片，其汉语拼音为：商品名为，通用名称与商品名称用字比例符合要求。主药盐酸xxx分子式、分子量、结构式同中国药典2000版二部品种盐酸xxx完全一致。性状本品为盐酸xxx的缓释片剂，盐酸xxx性状为白色结晶或结晶性粉末，经制剂加工过程后，性状为类白色薄膜衣片，去膜后片芯显类白色。药理毒理xxx属类降糖药，在降糖药中使用历史较长，对其降血糖的主要机理也研究得较为透彻，该原料药及普通片剂载入了中国药典2000版二部，本品采用独特的缓释技术，可使盐酸xxx在体内缓慢释放，血药浓度平稳，半衰期延长，使有效血药浓度保持更长时间，从而减少了用药的次数，方便了病人用药。4、药代动力学参考美国BMS公司产品说明书内容，描述了盐酸xxx缓释片药代动力学项下[吸收及生物利用度]、[分布]、[代谢和排泄]及在特殊人群中的药代动力学的各项指标。适应症根据药理毒理综述和临床试验结果证明，本品适用法与用量根据临床试验结果，制订本品用法与用量为：在餐中或餐后服，临床试验结果证明，服用该品具有缓释特征。不良反响参考盐酸xxx普通片?临床用药须知?内容和美国BMS公司产品说明书内容编写。禁忌症参考盐酸xxx普通片?临床用药须知?内容和美国BMS公司产品说明书内容编写。考前须知参考盐酸xxx普通片?临床用药须知?内容和美国BMS公司产品说明书内容编写。10、药物过量参考盐酸xxx普通片?临床用药须知?内容和美国BMS公司产品说明书内容编写。规格本品采用白色聚乙烯塑料瓶包装，瓶口加铝箔密封，每瓶20片。每1瓶装入1小盒，每10小盒装入1中盒，每20中盒装入瓦楞纸箱。包装材料选择依据：⑴.塑料瓶包装：本品在稳定性试验中，各种考察工程无明显变化，对光稳定，为便于保管和存放，故采用白色塑料瓶包装，瓶口加铝箔密封。国外同品种也采用此包装。⑵.小盒：为便于医院发药及患者携带方便。⑶.中盒：为便于包装和运输，防止挤压。⑷.瓦楞纸箱：为便于运输，防止挤压。三、最新参考文献附后综述资料资料编号6盐酸xxx缓释片盐酸xxx缓释片产品包装、标签设计样稿本品采用白色聚乙烯塑料瓶包装，放入药片后，塞入棉团，瓶口加铝箔密封，拧紧塑料瓶盖，每瓶20片。每1瓶装入1小盒，每10小盒装入1中盒，每20中盒装入瓦楞纸箱。盐酸xxx缓释片标签国药准字盐酸xxx缓释片〔商品名〕本品每片含盐酸xxxg。[适应症]1.进餐或餐后服口服本品，某些病例有胃肠道不适，如停药后大多可恢复正常。与磺胺类药物同服可产生低血糖。本品禁止击碎口服，并在餐中或餐后服用。

国药准字X号盐酸xxx缓释片〔商品名〕×20片类别：降糖药。用法与用量及考前须知详见说明书g×20片国药准字X号盐酸xxx缓释片〔商品名〕贮藏：密封处保存产品批号：有效期：药学研究资料资料编号7盐酸xxx缓释片xxx属类降糖药，是目前世界兴旺国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低根底及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反响，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反响可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，这将防止已经受损的ß细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更适宜作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；副作用和配伍禁忌较少等优点。在临床应用40余年来，取得了良好的降糖效果，深受临床医生和患者的欢送。目前临床上使用的xxx为普通片剂和胶囊等，常用剂量为每日1.5克，分3次服用，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血药浓度波动大等缺点。美国FDA已于2000年10月批准BMS公司的每天给药一次持续释放配方的盐酸xxx缓释片上市，商品名为x，前国内尚未见研制生产的报道，更加接近，且处方组成判断标准结果硬度:9kg休止角:26º外观：尚可释放度2小时：41.9%6小时74.5%12小时：98.5%释放度略快，此处方不可行。2硬度:：10kg休止角：25º外观：好释放度2小时：39.7%6小时66.2%12小时：87.1%释放度与国外对照片接近，可压性、流动性、外观等也好，本处方可行。3硬度:：10kg休止角：27º外观：好释放度2小时：74.3%6小时93.5%12小时：未测释放度太快。此处方不可行。释放度测定结果：2小时：38.7%6小时：69.7%12小时：91.8%000904、000906、000908〕我们进行了光照试验、高温试验、高湿试验、加速试验及室温留样考察试验，经检验，各项指标均无明显变化，长期室温留样考察18个月，各项批标均无明显变化。中试三批样品长期室温留样考察9个月，各项批标也无明显变化。说明本品稳定性较好。计算出每片的累积释放度药学研究资料资料编号8盐酸xxx缓释片为薄膜衣片，2NaCl更加接近，且处方组成判断标准结果硬度:9kg休止角:26º外观：尚可释放度2小时：41.9%6小时74.5%12小时：98.5%释放度略快，此处方不可行。2硬度:：10kg休止角：25º外观：好释放度2小时：39.7%6小时66.2%12小时：87.1%释放度与国外对照片接近，可压性、流动性、外观等也好，本处方可行。3硬度:：10kg休止角：27º外观：好释放度2小时：74.3%6小时93.5%12小时：未测释放度太快。此处方不可行。释放度测定结果：2小时：38.7%6小时：69.7%12小时：91.8%3.2.4〔光照试验、高温试验、高湿试验〕，方法与结果如下：表1光照试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)xxx总杂质1h3h10h4500Lux0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.5198.89±0.3±±1.1±54.0±±1.3±1.385.2±1.08±1.1*指片芯色泽，薄膜衣均无变化〔下同〕表2．高温试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)Xxx总杂质1h3h10h60℃0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51999.89±0.3±±1.3±±±1.5±1.384.8±1.68±1.7表3．高湿度试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)Xxx总杂质1h3h10h25℃92.5%RH0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51±0.3±1.0±±±1.2±1.3±1.38±1.28±1.3药学研究资料资料编号9盐酸xxx缓释片药学研究资料资料编号10盐酸xxx缓释片盐酸xxx——是国内外临床已应用多年的治疗II型糖尿病首选口服治疗药，疗效确切，平安稳定，也是目前国外唯一应用的类降糖药BP2000版收载的盐酸xxx片批号000904000906000908有关物质<0.04%<0.04%<0.04%其他杂质<0.5%<%<%上述试验结果显示样品的有关物质均小于%。盐酸4.2有关物质HPLC测定法根据中国药品监督管理局药品审评中心的审评意见，按照BP2000版收载的盐酸xxx片的标准，采用HPLC法测定本品中的有关物质。4.2.1仪器与试剂4.2.1.1仪器HI-TichP4000Pump系统，Model525可变波长紫外检测器，Chromtek色谱工作站。4.2.1.2试剂磷酸二氢铵〔AR，上海恒信化学试剂〕，磷酸〔AR，江苏徐州试剂二厂〕，水(纯化水，本公司自制)。4.2.2色谱条件确实定我们按照BP2000版收载的盐酸xxx片的有关物质色谱条件：采用离子色谱法，以苯磺酸为色谱柱填料，1.7%〔w/v〕磷酸二氢铵缓冲液〔用磷酸pH3.0〕为流动相，流速为1ml/min，检测波长为218nm。在此色谱条件下，盐酸xxx的色谱图，保存时间为21.5分钟，分析时间长，而且峰拖尾非常严重。我们对流动相的离子浓度和pH值进行了优化，最后确定以3.4%〔w/v〕磷酸二氢铵缓冲液〔用磷酸pH3.0〕为流动相比拟适宜，此时，盐酸xxx的色谱图，保存时间为13.1分钟，分析时间适中，而且峰拖尾得到很多的改善。在上述色谱条件下，三聚氰酰胺〔melamine〕色谱图A，保存时间为5.8分钟；二氰二胺〔cyanoguanidine〕色谱图B，保存时间为分钟；盐酸xxx片的色谱图C，保存时间为12.5分钟；三者混合后的色谱图D，其中二氰二胺与三聚氰酰胺之间的别离度为，聚氰酰胺与盐酸xxx之间的别离度为16.66，符合要求。4.2.3辅料的干扰试验在上述色谱条件下，按片剂处方配制辅料溶液，进样分析的色谱图A，流动相的的色谱图见图7-10B，由图7-10可看出，辅料不干扰本品的有关物质测定。4.2.4破坏性实验取本品粉末适量，用水溶解制成每1ml含对盐酸xxx为10按下表的方法进行酸、碱、加热和光照破坏性实验，用上述色谱系统检查降解产物。表7-4降解实验表降解方法图号取5ml加0.2mol/L盐酸液5ml，室温放置3小时进样7-11A取5ml，于100℃水浴加热3小时稀释7-11B取5ml加水5ml，于4500lx光照3小时7-11C取5ml加0.2mol/L氢氧化钠液5ml，室温放置3小时7-11D由图7-11可以看出，在本色谱条件下，能够很好地检测出有关物质及降解产物〔产生少量降解〕。因此，采用上述色谱条件来测定本品中的有关物质及其降解产物。4.2.5检测限和定量限确实定在本实验条件下，以信噪比S/N=3计算，盐酸xxx的检测限为3ng,色谱图见图7-12A；以信噪比S/N=10计算，盐酸xxx的定量限为8ng，色谱图见图7-12B。4.2.6有关物质的测定方法称取本品粉末适量，加流动相溶解并制成每1ml中含5的盐酸xxx溶液，滤过作为供试液；取供试液适量，用流动相稀释制成每1ml中含5mg的溶液作为对照液=1\*GB2⑴；称取xxx10溶解并对照液=2\*GB2⑵。以苯磺酸为填充剂，3.4%〔w/v〕磷酸二氢铵缓冲液〔〕为流动相，流速为1ml/min，检测波长为218nm。量取对照液=1\*GB2⑴10ml，注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使其峰高约为满刻度的50%；量取对照液=1\*GB2⑴、(2)和供试液10µl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保存时间的2倍，量取峰面积，按面积归一化法和自身对照法计算有关物质的量。要求供试液中假设存在xxx峰，其峰面积不得大于对照液=2\*GB2⑵中主峰面积〔0.04%〕，其它单个杂质的峰面积不得大于对照液=1\*GB2⑴中主峰面积〔0.1%〕，总杂质不得大于0.5%。测定结果见表7-5。色谱图见图7-13。批号20011118200111202001112220000904室温18M20000906室温18M20000908室温18M面积归一化法〔%〕0.11单杂0.070.07单杂0.030.09单杂0.060.10单杂0.060.10单杂0.050.13单杂0.08自身对照法〔%〕0.11单杂0.070.07单杂0.030.09单杂0.060.10单杂0.060.10单杂0.050.13单杂0.08由表7-5可以看出，用面积归一化法和自身对照法计算的结果根本一致。计算出每片的释放度〔指累积释放度〕批号000904000906000908+2.65%-3.10%+2.65%-3.11%+3.36%-2.09%浓度C(mg/ml)1.322.635.267.8910.52回归方程A=7.961×10-2C-3.826×10-4r=0.9999n=5线性范围1.32～10.52μg/ml之间具有良好的线性关系时间〔h〕02481224吸收度〔A〕0.4180.4160.4200.4180.4140.416SD=0.4172RSD=%结论：说明本品在24小时内稳定。参加量(mg)测得量(mg)回收率(%)平均回收率18.14X±SD=99.64%±RSD=%4610.1309.959.8710.07512.08312.1858C4H11N5˙HCl的吸收系数〔E1cm1%〕为798计算含量，即得。批号000904000906000908标示量(%)批号200111182001112020011122标示量(%)根据中国药品监督管理局药品审评中心的审评意见，按照BP2000版收载的盐酸xxx片的标准，每1ml溶液中含0.5的盐酸xxx，对照品外标法定量批号200111182001112020011122HPLC法99.1100.0103.8图7-7盐酸xxx的色谱图〔1.7%磷酸二氢铵缓冲液〕图7-8盐酸xxx的色谱图〔3.4%磷酸二氢铵缓冲液〕图7-9A三聚氰酰胺的色谱图图7-9B二氰二胺的色谱图图7-9C盐酸xxx片的色谱图图7-9D三聚氰酰胺、二氰二胺和盐酸xxx片混合的色谱图图7-10A辅料溶液的色谱图图7-10B流动相的色谱图图7-11A盐酸xxx片酸降解的色谱图图7-11B盐酸xxx片热降解的色谱图图7-11C盐酸xxx片光降解的色谱图图7-11D盐酸xxx片碱降解的色谱图图7-12A盐酸xxx检测限的色谱图图7-12B盐酸xxx定量限的色谱图图7-13A盐酸xxx片的色谱图〔20011118〕图7-13B盐酸xxx片的色谱图〔20011120〕图7-13C盐酸xxx片的色谱图〔20011122〕图7-13D盐酸xxx片的色谱图〔2000904室温18M〕图7-13E盐酸xxx片的色谱图〔2000906室温18M〕图7-13F盐酸xxx片的色谱图〔2000908室温18M〕药学研究资料资料编号11盐酸xxx缓释片计算出每片的释放度〔指累积释放度〕称取本品粉末适量，加流动相溶解并制成每1ml中含5的盐酸xxx溶液，滤过作为供试液；取供试液适量，用流动相稀释制成每1ml中含5mg的溶液作为对照液=1\*GB2⑴；称取xxx10溶解并对照液=2\*GB2⑵。以苯磺酸为填充剂，3.4%〔w/v〕磷酸二氢铵缓冲液〔〕为流动相，流速为1ml/min，检测波长为218nm。量取对照液=1\*GB2⑴10ml，注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使其峰高约为满刻度的50%；量取对照液=1\*GB2⑴、=2\*GB2⑵和供试液10µl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保存时间的2倍，量取峰面积。供试液中假设存在xxx峰，其峰面积不得大于对照液=2\*GB2⑵中主峰面积〔0.04%〕，其它单个杂质的峰面积不得大于对照液=1\*GB2⑴中主峰面积〔0.1%〕，总杂质不得大于0.5%。C4H11N5˙HCl的吸收系数〔E1cm1%〕为798计算含量，即得。白色或类白色白色根据中国药品监督管理局药品审评中心的审评意见，按照BP2000版收载的盐酸xxx片的标准，采用HPLC法测定本品中的有关物质。故根据中国药品监督管理局药品审评中心的审评意见，按照BP2000版收载的盐酸xxx片的标准，采用HPLC法测定本品中的有关物质根据中国药品监督管理局药品审评中心的审评意见，每1ml溶液中含0.5的盐酸xxx，对照品外标法测定含量C14H11N5•HCl药学研究资料资料编号12盐酸xxx缓释片药学研究资料资料编号13盐酸xxx缓释片盐酸xxx缓释片中辅料的来源及质量标准235001号药学研究资料资料编号14盐酸xxx缓释片表1．光照试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)xxx总杂质1h3h10h4500Lux0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.5198.89±0.3±±1.1±54.0±±1.3±1.385.2±1.08±1.1*指片芯色泽，薄膜衣均无变化〔下同〕表2．高温试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)xxx总杂质1h3h10h60℃0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51999.89±0.3±±1.3±±±1.5±1.384.8±1.68±1.7表3．高湿度试验结果条件时间(天)外观*有关物质标示量〔%〕释放度(%)xxx总杂质1h3h10h25℃92.5%RH0510类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51±0.3±1.0±±±1.2±1.3±1.38±1.28±1.3表4．加速试验结果(40℃RH75%)批号时间(月)外观有关物质(%)标示量〔%〕释放度〔%〕2h6h12h00090401236类白色类白色类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%999±3±2.03±±±2.66±64.8±±±±±2.3±±±±00090601236类白色类白色类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%93±±±1.2±±6±6±1.56±±±±±±±±00090801236类白色类白色类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%399.5038.9±3±±±±±6±±±±±±±±±表5．室温留样考察结果产品批号时间(月)外观有关物质(%)标示量〔%〕释放度〔%〕2h6h12h000904036类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%9±±±6±±±±2.38±±000906036类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%93±±±6±±±±±±000908036类白色类白色类白色<1.0%<1.0%<1.0%33±±±±2.2±±±±±表5．室温留样考察结果〔续〕产品批号时间(月)外观有关物质〔%〕标示量〔%〕释放度〔%〕xxx单杂质总杂质1h3h10h000904121824类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%6%0.06%<0.5%0.1%0.14%±30.9±±±±±±±±000906121824类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%0.05%0.06%<0.5%0.1%0.12%±±±±±±±±±2.7000908121824类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%8%0.06%<0.5%0.13%0.08%±±±±±±±±±表6中试产品室温留样考察结果产品批号时间(月)外观有关物质〔%〕标示量〔%〕释放度〔%〕xxx单杂质总杂质1h3h10h0111180369121824类白色类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.07%0.05%0.06%0.09%0.11%0.09%0.14%0.16%±±±±±±±±8±±±±0111200369121824类白色类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.03%0.03%0.08%0.08%0.07%0.05%0.13%0.10%±±±±±±±±8±±±±0111220369121824类白色类白色类白色类白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.06%0.04%0.07%0.05%0.09%0.11%0.13%0.07%±±±±±±±±2.2±±±±药学研究资料资料编号15盐酸xxx缓释片产品包装材料及其选择依据：一、包装材料本品采用白色聚乙烯塑料瓶包装，瓶口加铝箔密封，每瓶20片。每1瓶装入1小盒，每10小盒装入1中盒，每20中盒装入瓦楞纸箱。包装材料选择依据：1.塑料瓶包装：本品在稳定性试验中，各种考察工程无明显变化，对光稳定，为便于保管和存放，故采用白色塑料瓶包装，瓶口加铝箔密封。国外同品种也采用此包装。2.小盒：为便于医院发药及患者携带方便。3.中盒：为便于包装和运输，防止挤压。4.瓦楞纸箱：为便于运输，防止挤压。药物毒理研究资料资料编号16盐酸xxx缓释片xxx属类降糖药，是目前世界兴旺国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低根底及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反响，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反响可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，这将防止已经受损的ß细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更适宜作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好[1,4,5]。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；副作用和配伍禁忌较少等优点。吸收及生物利用度：xxx〔〕500mg片剂在禁食条件下绝对生物利用度约50-60%。采用500mg到1500mg及850mg到2550mg单剂给药的试验研究说明，生物利用度并不随剂量增加而表现为成比例增加，这是因吸收减少而不是因药物在体内代谢改变所致。食物减少并轻度延缓xxx的吸收，使血浆药物平均峰浓度〔Cmax〕下降约40%，药-时曲线下面积〔AUC〕约下降25%。该药850mg片剂与食物同服，与禁食条件下给予相同药物相比拟，达峰时间〔Tmax〕约延迟35min。这些发现与临床应用间的关系尚不明确。单剂口服xxx缓释片剂〔〕后，血药浓度达峰时间平均值为7小时〔范围为4-8小时〕，与相同剂量的xxx片剂相比，血浆药物峰浓度约下降20%，但是，两种剂型的吸收程度〔以AUC作比拟〕相似。在连续给药达血药浓度稳态时，每日给500mg到2000mgxxx缓释片时，AUC和Cmax随给药剂量增加的增加量低于按给药剂量成比例的增加量。每日给予500、1000、1500和2000mgxxx缓释片时血浆药物峰浓度分别为、、和g/ml。在给予xxx缓释剂2000mg/次，每日一次时，xxx的吸收程度〔以AUC作比拟〕与给予xxx片剂1000mg/次、每日两次相似。给予受试者xxx缓释片后，同一受试者的Cmax和AUC的变异程度与给予xxx片剂时相似。虽然xxx缓释片与食物同服时，药物的吸收程度〔以AUC作比拟〕增加约50%，但食物并不影响药物的Cmax和Tmax值。高脂肪饮食和低脂肪饮食对xxx缓释片剂药物代谢动力学参数的影响相似。分布：单剂口服xxx850mg后表观分布容积平均为654±358L，与血浆蛋白的结合率可忽略不计，而相对应的是硫脲类药物的血浆蛋白结合率高于90%。xxx可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。在通常的临床给药剂量和给药方法条件下，给药24-48小时后xxx可达血浆药物稳态浓度，该浓度一般低于1g/ml。在xxx片剂的对照临床试验中，既使给予最大剂量，xxx的最高血浆浓度也不超过5g/ml。代谢和排泄：正常受试者单剂静脉注射xxx说明该药以原形形式由尿排出，不经肝脏代谢〔人体内未能别离出该药的代谢产物〕，也不经胆汁排泄。肾去除率〔见表1〕约3.5倍于肌酐去除率，说明经肾小管排泌是xxx去除的主要途径。口服给药后，在24小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约小时。血液中，该药的消除半衰期约小时，提示药物累积的红细胞可能是该药分布的一个室。4．xxx在特殊人群中的药物代谢动力学：〔1〕2型糖尿病患者：在患者尚具正常肾功能情况下，患者单剂及多剂使用xxx后的药物代谢动力学参数与正常受试者无统计学差异〔见表1〕。在常规临床治疗剂量条件下患者和正常受试者中未见药物蓄积。xxx缓释片给药后在2型糖尿病人中的药物代谢动力学参数与健康正常成人相似。〔2〕肾功能不全患者：在肾功能下降的患者中〔以肌酐去除率测定值为指标〕，xxx的血浆和全血半衰期延长，从肾脏的去除减少与肌酐去除的减少成正比〔见表1〕。〔3〕年龄的影响：健康老年受试者中进行的xxx片剂的对照药物代谢动力学研究的资料有限，但经分析发现，与健康青年受试者相比照，老年人对xxx的血浆去除下降，半衰期延长，Cmax增加。这些研究说明xxx的药物代谢动力学随年龄增加的变化主要是肾功能变化所致〔见表1〕。xxx片剂及缓释片剂不能首先应用于80岁以上的患者，除非以肌酐为指标检测患者肾功能说明患者肾功能并未下降。〔4〕儿童：目前未见有儿童体内该药药物代谢动力学研究的资料。〔5〕性别：按照性别〔男性19例、女性16例〕进行分析时，xxx的药物代谢动力学参数在正常受试者和2型糖尿病患者中无统计学显著差异。相似的是，在2型糖尿病患者中所作对照临床研究说明，xxx片剂〔盐酸xxx片〕的抗高血糖效应在男性和女性中相似。〔6〕种族因素：尚无与种族因素有关的xxx药物代谢动力学参数相关研究。在2型糖尿病患者中进行的xxx片剂的对照临床研究中，该药在白人〔249例〕黑人〔51例〕和西班牙人裔〔24例〕人群中的抗高血糖效应相似。表1xxx片剂单剂或多剂口服后的主要药物代谢动力学参数〔平均值±S.D.〕受试对象：xxx片剂剂量〔受试者数〕Cmaxb〔g/ml〕Tmaxc(hrs)肾去除度(mL/min)健康、非糖尿病成人：500mg单剂〔24〕1.03(±0.33)2.75(±0.81)600(±132)850mg单剂〔74〕1.60(±0.38)2.64(±0.82)552(±139)850mg/次、每日三次、连续给药19次e〔9〕2.01(±0.42)1.79(±0.94)642(±173)有2型糖尿病的成人：850mg单剂〔23〕1.48(±0.5)3.32(±1.08)491(±138)850mg/次、每日三次、连续给药19次e(9)1.90(±0.62)2.01(±1.22)550(±160)老年f健康非糖尿病成人：850mg单剂〔2〕2.45(±0.70)2.71(±1.05)412(±98)肾功能下降的成人：850mg单剂轻度肾功衰〔CLcrg61-90mL/min〕〔5〕1.86(±0.52)3.20(±0.45)384(±122)中度肾功衰〔CLcr31-60mL/min〕〔4〕4.12(±1.83)3.75(±0.50)108(±57)重度肾功衰〔CLcr10-30mL/min〕〔6〕3.93(±0.92)4.01(±1.10)130(±90)备注：a.指除多剂量研究前18次给药外，均为禁食条件下给药；b.为血浆药物峰浓度；c.为达峰浓度所需时间；d.为5个研究的综合结果〔平均值〕：研究对象的平均年龄为32岁〔范围为23-59岁〕；e.在禁食状态下第19次给药后作药物动力学研究；f.老年患者平均年龄为71岁〔范围为65-81岁〕；g.CLcr为以机体外表积为2正常化处理后的肌酐去除率。盐酸xxx大鼠口服LD50为，皮下注射LD50为。口服本品，某些病例有胃肠道不适，如于停药后多可恢复正常。与磺胺类药物同服产生低血糖。本品禁止击碎口服，并在餐中或餐后服用。梁景荣等，xxx的临床应用山东医药1995;35(9):33陈凌，xxx的临床应用体会山东医药1994;34(6):64临床研究资料资料编号28盐酸xxx缓释片1、国外有关盐酸xxx缓释片临床研究的摘要：美国BMS公司研发的盐酸xxx缓释片已批准上市，商品名为。一项涉及的双盲、有抚慰剂作对照，为期24周的试验中，通过饮食的调理与锻炼为能控制血糖的II型糖尿病患者〔HbAlc在～10.0%之间，FPG在126～270mg/dL〕每天晚餐时服用一次。参与此试验的患者HbAlc基线值为8.0%，FPG基线值为176mg/dL，在经过12周的治疗后，抚慰剂组的HbAlc值比基线值增加%，FPG值比基线降低了2mg/dL，而每日接受一次1000mg的治疗组的HbAlc和FPG值分别比基线值降低了%和23mg/dL。随后，如果HbAlc在～之间，那么治疗剂量增加到每日1500mg(HbAlc大于8.0%的患者停止试验)，最后随访〔24周〕时，抚慰剂组的HbAlc值比基线值增加%而治疗组降低了%。一项双盲、有抚慰剂作对照为期16周的试验中，不能通过饮食调节和锻炼控制血糖的II型糖尿病患者每天在晚餐时服药一次或随进餐时每天服药两次。〔HbAlc在～11%之间，FPG在126～280mg/dL之间〕。表1列出了他们血糖控制及体重变化情况，说明与抚慰剂相比，各种用量的均能改善血糖控制的情况，且没有出现体重的显著增加。表1、为期16周的研究试验抚慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次糖化血红改变值蛋白(%)基线值最后随访值改变值P〔n=115〕(n=115)(n=111)(n=125)(n=112)(n=111)1—空腹血糖值〔mg/dL〕基线值最后随访值改变值P(n=126)(n=118)(n=120)(n=132)181(n=122)(n=113)__体重〔IBS〕基线值最后随访值改变值P(n=125)NS(n=119)NS(n=117)NS(n=131)NS(n=119)NS(n=113)__NS—不显著一项涉及〔晚餐时一日一次〕和〔早餐、晚餐时服用，一日两次〕的随机双盲为期24周的试验中，选择曾经至少接受8周Glucophage500mg〔一日两次〕治疗的II型糖尿病患者〔HbAlc不大于%，FPG不大于200mg/Dl〕参加研究，服药治疗后血糖控制的改变见表2，其中在12周治疗后，各组的HbAlc值均增加，在1000mg治疗组，HbAlc值显著增加了0.23%。对脂类参数影响的量效研究结果见表3，Glucophage及对脂类参数的影响见表4。表2、24周试验中第12周及最后随访的数据Glucophage500mg，一日两次1000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血红蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基线值12周后的改变比值〔95%，CI〕，0.31)，0.36)，0.15)最后随访改变比值a(95%，CI)，0.31)，0.43)，0.28)空腹血糖值(mg/dL)(n=69)(n=72)(n=70)基线值13112周后的改变比值131(95%，CI)，19.4)，14.6))最后随访改变值14(95%，CI)，21.0)，18.6)，7.8)体重(IBS)(n=71)(n=74)(n=71)基线值12周后的改变比值0.4(95%，CI)，1.5)，2.0)，1.8)最后随访改变比值(95%，CI)，2.2)，2.4)，2.0)表3、在16周试验中对脂类的影响抚慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次总胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=120)1%(n=113)1.70%(n=110)0.70%(n=126)-1.60%(n=117)-2.6%(n=110)2.60%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=120)15%(n=113)9.40%(n=110)19815.10%(n=126)14.90%(n=117)9.40%(n=110)10.90%LDL-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=120)131-1.4%(n=113)-1.60%(n=110)-3.50%(n=126)-3.30%(n=117)-5.50%(n=110)3.20%HDL-胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=120)6%(n=113)8.60%(n=110)5.50%(n=126)6.10%(n=117)7.10%(n=110)39.4

5.80%表4、Glucophage及在16周试验中对脂类的影响Glucophage500mg一天两次1000mg一天一次1500mg一天一次总胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=68)1990.1%(n=70)1.3%(n=66)0.1%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=68)6.3%(n=70)25.3%(n=66)33.4%LDL-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=68)-1.3%(n=70)-3.3%(n=66)-3.7%HDL-胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=68)4.8%(n=70)1.0%(n=66)-2.1%儿童临床研究在一项针对10～16岁患II型糖尿病的儿童〔FPG为〕双盲、有抚慰剂对照为期16周的研究中，每日服用Glucophage2000mg治疗后FPG降低了64.3mg/dL(见表5)。表5、Glucophage与抚慰剂对儿童患者的作用Glucophage抚慰剂P空腹血糖(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=37)(n=36)体重基线值最后随访值改变比例(n=39)(n=36)189-2NS**2、国内有关盐酸xxx缓释片临床研究及近期追踪报道截止2002年11月06日，药审中心收审报临床的盐酸xxx缓释片共57家，已批临〔包括药审中心审评结束〕18家，目前尚未见申报生产的收审记录。临床研究资料资料编号29盐酸xxx缓释片盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx缓释片盐酸xxx缓释处〔〕盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx缓释片〔〕相对生物利用度，范鲁雁等，盐酸xxx胶囊的药动学与相对生物利用度研究安徽医科大学学报1999;34〔4〕临床研究资料资料编号30盐酸xxx缓释片一、盐酸xxx缓释片临床研究资料摘要汇编2、已上市的盐酸xxx缓释片临床研究资料摘要美国BMS公司研发的盐酸xxx缓释片已批准上市，商品名为。一项涉及的双盲、有抚慰剂作对照，为期24周的试验中，通过饮食的调理与锻炼为能控制血糖的II型糖尿病患者〔HbAlc在～10.0%之间，FPG在126～270mg/dL〕每天晚餐时服用一次。参与此试验的患者HbAlc基线值为8.0%，FPG基线值为176mg/dL，在经过12周的治疗后，抚慰剂组的HbAlc值比基线值增加%，FPG值比基线降低了2mg/dL，而每日接受一次1000mg的治疗组的HbAlc和FPG值分别比基线值降低了%和23mg/dL。随后，如果HbAlc在～之间，那么治疗剂量增加到每日1500mg(HbAlc大于8.0%的患者停止试验)，最后随访〔24周〕时，抚慰剂组的HbAlc值比基线值增加%而治疗组降低了%。一项双盲、有抚慰剂作对照为期16周的试验中，不能通过饮食调节和锻炼控制血糖的II型糖尿病患者每天在晚餐时服药一次或随进餐时每天服药两次。〔HbAlc在～11%之间，FPG在126～280mg/dL之间〕。表1列出了他们血糖控制及体重变化情况，说明与抚慰剂相比，各种用量的均能改善血糖控制的情况，且没有出现体重的显著增加。表1、为期16周的研究试验抚慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次糖化血红改变值蛋白(%)基线值最后随访值改变值P〔n=115〕(n=115)(n=111)01(n=125)(n=112)(n=111)1—空腹血糖值〔mg/dL〕基线值最后随访值改变值P(n=126)(n=118)(n=120)(n=132)181(n=122)(n=113)__体重〔IBS〕基线值最后随访值改变值P(n=125)NS(n=119)NS(n=117)NS(n=131)NS(n=119)NS(n=113)__NS—不显著一项涉及〔晚餐时一日一次〕和〔早餐、晚餐时服用，一日两次〕的随机双盲为期24周的试验中，选择曾经至少接受8周Glucophage500mg〔一日两次〕治疗的II型糖尿病患者〔HbAlc不大于%，FPG不大于200mg/Dl〕参加研究，服药治疗后血糖控制的改变见表2，其中在12周治疗后，各组的HbAlc值均增加，在1000mg治疗组，HbAlc值显著增加了0.23%。对脂类参数影响的量效研究结果见表3，Glucophage及对脂类参数的影响见表4。表2、24周试验中第12周及最后随访的数据Glucophage500mg，一日两次1000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血红蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基线值12周后的改变比值〔95%，CI〕，0.31)，0.36)，0.15)最后随访改变比值a(95%，CI)，0.31)，0.43)，0.28)空腹血糖值(mg/dL)(n=69)(n=72)(n=70)基线值13112周后的改变比值131(95%，CI)(6.5，19.4)，14.6))最后随访改变值14(95%，CI)，21.0)，18.6)，7.8)体重(IBS)(n=71)(n=74)(n=71)基线值12周后的改变比值0.4(95%，CI)，1.5)，2.0)，1.8)最后随访改变比值(95%，CI)，2.2)(-，2.4)，2.0)表3、在16周试验中对脂类的影响抚慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次总胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=120)1%(n=113)1.70%(n=110)0.70%(n=126)-1.60%(n=117)-2.6%(n=110)2.60%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=120)15%(n=113)9.40%(n=110)19815.10%(n=126)14.90%(n=117)9.40%(n=110)10.90%LDL-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=120)131-1.4%(n=113)-1.60%(n=110)-3.50%(n=126)-3.30%(n=117)-5.50%(n=110)3.20%HDL-胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=120)6%(n=113)8.60%(n=110)5.50%(n=126)6.10%(n=117)7.10%(n=110)39.4

5.80%表4、Glucophage及在16周试验中对脂类的影响Glucophage500mg一天两次1000mg一天一次1500mg一天一次总胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=68)1990.1%(n=70)1.3%(n=66)0.1%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=68)6.3%(n=70)25.3%(n=66)33.4%LDL-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=68)-1.3%(n=70)-3.3%(n=66)-3.7%HDL-胆固醇(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=68)4.8%(n=70)1.0%(n=66)-2.1%儿童临床研究在一项针对10～16岁患II型糖尿病的儿童〔FPG为〕双盲、有抚慰剂对照为期16周的研究中，每日服用Glucophage2000mg治疗后FPG降低了64.3mg/dL(见表5)。表5、Glucophage与抚慰剂对儿童患者的作用Glucophage抚慰剂P空腹血糖(mg/dL)基线值最后随访值改变比例(n=37)(n=36)体重基线值最后随访值改变比例(n=39)(n=36)189-2NS**3、我们拟定的盐酸xxx缓释片试验品临床研究方案盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx缓释片盐酸xxx缓释处〔〕盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx盐酸xxx缓释片〔〕相对生物利用度，范鲁雁等，盐酸xxx胶囊的药动学与相对生物利用度研究安徽医科大学学报1999;34〔4〕二、盐酸xxx缓释片非临床研究资料的摘要汇编xxx属类降糖药，是目前世界兴旺国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低根底及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反响，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反响可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，这将防止已经受损的ß细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更适宜作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好[1,4,5]。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保