原料药的清洁验证

第一页，共六十六页。第二页，共六十六页。FDA的清洁工艺验证指南欧盟的附录15中国的验证与确认PDA的清洁验证指南〔TR29，TR70〕APIC的清洁验证指南〔2022〕第三页，共六十六页。第四页，共六十六页。清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。2024/3/5第五页，共六十六页。2024/3/56工艺设计阶段a.确定清洁方法b.开发清洁验证的分析方法c.开发清洁验证的取样方法清洁验证实施实施清洁验证，确认清洁程序能够满足要求持续工艺验证阶段a.清洁程序的监控和趋势分析b.再验证和后续确认第六页，共六十六页。第七页，共六十六页。清洁验证的设计阶段，是清洁验证的根底。你不可能通过验证，让一个不合理的程序合理化，你只可能通过验证，去证明一个程序是合理的。清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行的失败，而是来源于清洁程序设计的不合理，分析方法的错误或者取样方法的错误。2024/3/5第八页，共六十六页。在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作：清洁程序的开发清洁验证分析方法确实认清洁验证取样方法确实认2024/3/5第九页，共六十六页。清洁程序的开发，通常也是在研发阶段，和产品工艺的开发共同完成的，它通常至少会分为两个阶段：2024/3/5第十页，共六十六页。第一阶段：实验室开发阶段在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，根本原那么是优先考虑不使用清洁剂进行清洗优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂优先考虑能被后续工艺去除的清洁剂进行清洗优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗2024/3/5第十一页，共六十六页。第一阶段：实验室开发阶段在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什么？〔对于多组分成分的原料药〕2024/3/5第十二页，共六十六页。清洁对象确实定原那么：残留的多种化合物，哪种最难去除是否有潜在的高污染物〔毒性，致敏性等〕，如氰化物所选择的残留物是否可以被检测到？2024/3/5第十三页，共六十六页。第二阶段：清洁程序确实定阶段有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压力，使用清洁剂的量，清洁时间等。如果一个步骤，不能到达清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来到达清洁效果。问题:1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪些工作？2024/3/5第十四页，共六十六页。第二阶段：清洁程序确实定阶段通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。2024/3/5第十五页，共六十六页。清洁规程的要求2024/3/5第十六页，共六十六页。手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带枯燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程2024/3/5第十七页，共六十六页。参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。2024/3/5第十八页，共六十六页。清洁规程的要点1、拆卸方法2、预洗/检查要求3、清洗〔清洁剂、方法、时间、温度范围〕4、淋洗〔用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间〕2024/3/5第十九页，共六十六页。清洁规程的要点5、装配：按说明书、示意图要求装配6、枯燥：明确方式和参数7、检查：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。2024/3/5第二十页，共六十六页。清洁验证的分析方法的要求：清洁验证的分析方法可以检测出主残留物清洁验证的分析方法具有专属性问题：1.清洁验证的分析方法需要验证么？2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要进行分析方法验证么？2024/3/5第二十一页，共六十六页。清洁验证的常用的分析方法HPLCGCUVTOC仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法来判定。注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？2024/3/5第二十二页，共六十六页。清洁验证取样方法的开发解决两个问题：1.怎么取样？2.取哪里？2024/3/5第二十三页，共六十六页。这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认批时进行2024/3/5第二十四页，共六十六页。清洁验证的取样方法：棉签擦拭淋洗水2024/3/5第二十五页，共六十六页。采用棉签擦拭法是最常用的方法，棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法取样时需要考虑到：取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用棉签取样物品外表材质对于检验结果的影响，应考察不同取样外表样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑holdingtime测试时，取样回收率的影响2024/3/5第二十六页，共六十六页。2024/3/5第二十七页，共六十六页。对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应该用淋洗水中的残留物的含量来判定。检查婴儿，而不是检测洗澡水。问题：回收率可以取平均值么？2024/3/5第二十八页，共六十六页。在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点进行研究，初步确定最难清洁点。最差点：理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔，搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁确认中，测试的残留最多的位置。2024/3/5第二十九页，共六十六页。第三十页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证方案完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。2024/3/5第三十一页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度〔如淋洗时间等〕，对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。2024/3/5第三十二页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。2024/3/5第三十三页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件确实定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。2024/3/5第三十四页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件确实定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。2024/3/5第三十五页，共六十六页。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。第四十七条应当采用擦拭取样和〔或〕对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，那么产品应当采用专用设备生产。2024/3/5第三十六页，共六十六页。清洁验证通常会和工艺验证同步实施，当然，也可以在工艺验证前的工艺确认批实施，如果工艺确认批的规模和工艺与最终的工艺验证批完全一致的前提下。清洁验证至少需要进行三批连续的验证，才能算是成功的验证。2024/3/5第三十七页，共六十六页。验证方案的关键点1、选定清洁的参照物〔最难清洁的物质〕2、最难清洁部位和最难取样部位3、残留物允许限度4、Holdingtime的研究2024/3/5第三十八页，共六十六页。确定最难清洁的物质〔参照物〕

2024/3/5第三十九页，共六十六页。对于单一品种，清洁验证时的参照物为该品种或其降解物。第四十页，共六十六页。2024/3/5对于共线产品，需要综合考虑其：毒性在清洗溶剂中的溶解度能看出难于清洗，如对设备外表材质有一定附着力第四十一页，共六十六页。2024/3/5第四十二页，共六十六页。2024/3/5在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为清洁难度大，也需要验证。第四十三页，共六十六页。确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。2024/3/5第四十四页，共六十六页。最难清洁的部位：死角清洁剂不易接触到的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位2024/3/5第四十五页，共六十六页。如果在清洁确认中，对最难清洁部位进行了充分的研究，那么这个取样点的选择可以直接引用清洁确认的结论。第四十六页，共六十六页。确定合格标准〔残留量限度〕根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定2024/3/5

第四十七页，共六十六页。“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能到达和可被验证的。〞2024/3/5第四十八页，共六十六页。换言之企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药平安出发，由企业自确定合格标准2024/3/5第四十九页，共六十六页。目前制药业普遍接受的限度标准：1.分析方法客观能到达的灵敏度，如浓度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。2024/3/5第五十页，共六十六页。可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度〔10ppm〕药品的生物活性〔1/1000〕检查的方便性及可行性。2024/3/5第五十一页，共六十六页。第五十二页，共六十六页。第五十三页，共六十六页。第五十四页，共六十六页。第五十五页，共六十六页。在实施清洁验证时，还需要根据产品的不同，制定微生物限度的标准，微生物限度的标准擦拭取样可以参照对等的洁净区的外表微生物标准，淋洗水的标准可以对应使用的清洗水的标准。对于注射剂使用的原料药，还需要考虑细菌内毒素的测试，标准也为对等的清洗水的标准。2024/3/5第五十六页，共六十六页。1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序〔二个可能写在一起〕取样方法分析方法2024/3/5第五十七页，共六十六页。确定残留参照物确定合格标准〔限度〕取样要求〔取样点位置、编号、数量等〕HoldingTime的研究验证结果及综合评估2024/3/5第五十八页，共六十六页。HoldingTime的研究HoldingTime的研究包括两局部的内容：DirtyHoldingTime〔脏的保存时限〕CleaningHoldingTime〔清洁后的保存时