从药害事件看GMP重要性

从药害事件的发生

看实施GMP的重要性2007年5月8日第一页，共六十页。第一局部

人类历史上药物灾难事件

导致GMP的诞生第二页，共六十页。2007-5-83GMP的由来人类社会发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。20世纪世界范围内发生12次较大药物伤害事件。本世纪初，美国一本?从林?之书，揭露食品生产不卫生状况，美国国会1906年制定了世界上第一部食品药品管理法。要求产品必须检验才能销售。30年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成107人死亡，1938年美国国会修改?食品、药品和化装品法?，要求生产厂商在产品上市前必须是平安的。第三页，共六十页。2007-5-84GMP的由来60年代欧洲发生反响停事件，在17个国家造成12000多例畸形婴儿，美国由于严格的审查制度，防止了此次灾难。但引起了美国药品管理局的警觉。GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写，1963年由美国FDA公布实施，其理念、原则至今仍被采用。第四页，共六十页。2007-5-85GMP的概念和理解GMP是“良好制造标准〞的英文缩写词，最早在医药行业实施；目前食品、化装品、兽药等行业也在推行GMP；?药品生产质量管理标准?简称“药品GMP〞。GMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求。第五页，共六十页。2007-5-86实施GMP的目的把影响药品质量的人为过失减少到最低程度防止一切对药品污染现象的发生以保证药品质量建立健全完善的生产质量管理体系所有法律、法规、规则和指导大纲都是为了一个目标：控制--要控制你的生产工艺--要控制你的供给商--要控制你的质量第六页，共六十页。2007-5-87实施GMP的作用和意义实施GMP向传统的经验管理提出了挑战，向标准化、科学化、制度化管理迈进。实施GMP已走向法制化轨道，成为企业进入市场的先决条件。实施GMP强调全员、全过程管理，保证生产出百分之百合格的药品。实施GMP是与国际接轨的必然要求，是药品国际贸易中的质量保证。第七页，共六十页。第二局部

对药害事件的剖析

第八页，共六十页。2007-5-89问题思考？2006年，我国相继发生了“齐二药〞、“欣弗〞、“鱼腥草〞、“广东佰易〞等不良事件，严重损害了公众的生命平安，在社会上引起强烈反响。从“齐二药〞事件到“欣弗〞事件，公众、媒体都发出了这样的疑问，为什么通过了GMP认证的药品生产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸取什么什么教训？国家食品药品监督管理局局长邵明立成认：“药害事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。〞第九页，共六十页。2007-5-810当前药品监管面临的形势我们正处于药品平安风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。人民群众日益增长的药品需求和相对落后的社会生产力之间矛盾还比较突出，兴旺国家在经济转轨阶段出现的药品平安风险在我国现阶段比较集中地出现和暴露。药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完善。产业结构不尽合理，“多、小、散、乱〞的企业结构没有改变，低水平重复生产现象严重。药品市场秩序的混乱局面尚未根本好转，企业法律意识、质量意识、自律意识不强。第十页，共六十页。2007-5-811齐二药—一个国营老药厂的悲剧齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有300多名职工的正规药厂，其前身是一家国有企业，2005年改制为民营药厂作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂2002年通过了药品GMP认证转制之后，齐二药进入了一个“多事之秋〞，大批老工人“回家〞，新进厂的人不培训就上岗，管理人员用谁不用谁老板一个人说了算，化验室11名职工无一人会进行红外图谱分析操作。为了节省本钱，工厂大量解聘正式工人，而用工资水平低的临时工来替代。结局：5种假药现身市场，11名病人被夺去生命，?药品生产许可证?被撤消，企业被关闭，职工失业。第十一页，共六十页。2007-5-8121：1920倍的惨痛代价“齐二药〞事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代药用辅料丙二醇生产“亮菌甲素注射液〞。工业二甘醇每吨6000元，药用丙二醇每吨17000元，齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。黑龙江省食品药品监管局对齐二药处分结果：没收查封扣押的假药；没收其违法所得238万元，并处货值金额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万元；撤消其?药品生产许可证?，撤销其129个药品批准文号，收回GMP认证证书。国务院对21名有关责任人员作出处理，其中移交司法机关处理10人，给予党纪政纪处分11人。第十二页，共六十页。2007-5-813问题产生的原因亮菌甲素注射液，是齐齐哈尔第二制药厂2006年3月才推出的一个新的品种，使用工业二甘醇代替丙二醇作为溶剂生产亮菌甲素注射液，二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害。国家局调查结果说明：“齐二药〞生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员将二甘醇判为丙二醇投料生产，造成假药案件的发生。第十三页，共六十页。2007-5-814“欣弗〞不“幸福〞一个和“幸福〞几乎同音的词汇，“欣弗〞药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限责任公司生产，自2006年6月份以来，“安徽华源〞共生产“欣弗〞370万瓶，流向全国26个省份。由于使用它造成的上百例严重不良反响，其中8人不幸死亡。8月3日卫生部叫停“欣弗〞，安徽华源药厂全面停产，近两千多名员工停工回家。停产后，其母公司上海华源股份有限责任公司开盘后跌停，公司损失了1.967亿元市值。第十四页，共六十页。2007-5-815问题产生的原因国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生物药业有限责任公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果说明，无菌检查和热原检查不符合规定。

第十五页，共六十页。2007-5-816鱼腥草—引发中药注射剂平安的思考2006年6月1日，由于中药注射剂不良反响事件的一再发生，引发多名儿童死亡，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用鱼腥草类注射液的7个品种。中药注射剂，这个传统中药没有的剂型，开展陷入了低谷期。“鱼腥草事件〞共涉及135家企业的262个批准文号，停产给企业造成20亿元经济损失。此后，肌注鱼腥草注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉滴注的含鱼腥草注射剂仍在“被禁〞之列。“鱼腥草事件〞不是质量问题，是典型的药品不良反响，但其中暴露了中药注射剂的平安隐患，生产工艺落后，成分复杂，质量不可控。第十六页，共六十页。2007-5-817佰易违规生产—偶然中的必然广东佰易药业有限责任公司前身是广东省血液制品所，有40年血液制品生产历史，2006年11月通过国家局组织的GMP认证五年到期复查。今年年初，佰易药业生产的药品“静注人免疫球蛋白〞，导致局部患者检验出丙肝抗体呈阳性。国家局和卫生部迅速采取行动，调查说明，佰易公司在生产“静注人免疫球蛋白〞过程中，非法购进血浆原料、不能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。涉案药品市场流通量大于批生产记录产量，即实际销售量大于生产量。成心造假，套用正常产品的批号生产并上市销售，妄图逃避监管，把非法产品合法化，把违法行为隐秘化。结局：收回“药品GMP〞证书，停止生产和销售产品。第十七页，共六十页。2007-5-818应该吸取的教训企业法人不能只重视市场、效益，而无视企业管理。要时刻绷紧“质量〞这根弦，“齐二药〞和安徽华源药业都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。不能贪图小利，而不顾企业开展的长远利益。制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施。“齐二药〞在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。实施GMP不能流于形式，要变成企业自觉的行为。第十八页，共六十页。2007-5-819?全国整顿和标准药品市场秩序专项行动方案?针对相继发生的药害事件，为了严厉打击制售假劣药品违法犯罪活动，保障公众用药平安，国务院将用一年左右时间在全国范围深入开展整顿和标准药品市场秩序专项行动。根据这一行动方案，今后一年中，有关部门将坚持整顿与标准相结合，围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，突出重点品种和重点地区，严格准入管理，强化日常监管，打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。药品生产环节重点是消除注射剂高风险产品的隐患，实施驻厂监督员制度，继续开展飞行检查和专向检查，防止药害事件发生。此次专项行动，范围之广、力度之大、前所未有，必将对药品平安形势和药品监管工作带来深远影响。第十九页，共六十页。第三局部

在法律的底线上,保证GMP的贯彻实施第二十页，共六十页。2007-5-821实施GMP的根本要求认识到实施GMP的重要性和意义，变成企业的自觉行动实施GMP不仅仅是投入、增加本钱，而且会产生效益、提高企业信誉实施药品ＧＭＰ是一个系统工程，对药品生产全过程的各个环节，即从物料、生产、质量、以及销售等环节均有明确规定。作为药品ＧＭＰ的实施主体，药品生产企业必须把药品ＧＭＰ要求贯彻始终、常抓不懈，细小环节的疏忽和放松都会产生平安隐患。实施GMP注意三句话：来源合法、生产标准、控制严格--原料来源要合法，购入的原料药要有药品批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药，中药饮片要从有?药品生产许可证?企业购进，不能从中药材市场购进中药饮片，接触药品的包材要有药包材注册证；--生产管理要标准，按GMP要求组织生产，养成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更要进行验证；--质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全项检验，合格前方可出厂放行。第二十一页，共六十页。2007-5-822GMP生产现场管理模式清洁——去除现场内的污染物，防止污染，环境整洁整齐——将物品按规定摆放整齐，明确标识标准——按SOP标准化操作，确保药品质量素质——员工形成良好习惯，工作认真负责平安——按平安技术要求操作，防止事故发生协调——各工序有序衔接，防止过失发生监督——建立监督检查机制，标准生产操作行为第二十二页，共六十页。2007-5-823企业法人在实施GMP的作用了解：企业法人是药品质量的第一责任人，因此，必须学法、知法、守法，了解国家关于药品监管的法律法规规定。管理：树立质量第一的思想，加强企业内部管理，提高企业管理水平。授权：健全企业组织结构，明确部门分工，确保质量管理部门履行管理职责。重视：加强员工培训，带头参加学习，提高企业整体素质。执行：建立实施GMP的规章制度，监督实施，防止流于形式第二十三页，共六十页。2007-5-824对药品质量的正确理解药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。药品是一种特殊的商品，药品的质量直接关系到百姓生命平安和身体健康。生产药品不仅要保证外在质量合格〔指按标准检验合格〕，而且要保证内在质量合格〔指药品的平安、有效〕，在某种意义上讲，内在质量的合格要比外在质量的合格更为重要检验合格的产品不一定是合格的药品，药品生产不仅最终质量要合格，而且生产过程和形式还要合法。第二十四页，共六十页。2007-5-825生产药品的根本要求生产药品必须获得法律的许可，取得准入资质，如取得?药品生产许可证?、药品批准文号、通过GMP认证等要遵循法律的规定，标准药品生产行为，承担相应的义务GMP的法律根底是?药品管理法?，实施GMP最起码要做到依法组织生产。违法的生产行为必将受到法律的严惩。第二十五页，共六十页。从假药定义标准药品生产行为第二十六页，共六十页。2007-5-827药品所含成分与标准不符的

错贴标签：以他种药品冒充此种药品的错投料：以他种原料冒充此种原料的、生产管理混乱，原料使用发生过失，清场不彻底，混入其它原料以他种药材冒充此种药材的〔人工牛黄替代体外培育牛黄、龙血竭替代血竭、黄羊角替代羚羊角、狗骨替代豹骨、非药用局部替代药用局部、不同科属药材替代〕不投料：贵细药材不投料、成品无检验工程药材不投料中药添加西药：降糖药、降压药、风湿药、壮阳药等第二十七页，共六十页。2007-5-828国家规定禁止使用的禁止进口的药品危害人体健康禁止使用的〔如关木通、PPA〕禁用的保护野生资源〔虎骨、犀牛角〕第二十八页，共六十页。2007-5-829依据?药品管理法?规定必须批准生产的药品生产必须取得批准文号〔中药材、中药饮片除外〕品种整顿后，是否仍拥有合法文号未申请中药保护—文号将被中止已被撤消文号的产品是否仍然生产与批准的标准内容不符--生产的规格与批准的规格不符--给药途径与批准的内容不符--执行的标准与现行的不符，标准提高后不执行新的标准第二十九页，共六十页。2007-5-830成品未经检验即销售的成品必须按规定进行全项检验除动物试验外，成品其它检验工程不得委托检验。无相应检测仪器，无法完成个别检测工程的检验未到检验周期要求，即出厂〔无菌14天、过敏试验21天〕检验方法与标准要求不一致第三十页，共六十页。2007-5-831所使用的原料药必须有批准文号企业自己生产用于制剂的原料药也要取得批准文号中药原料国家核发文号的，要从有批准文号的合法单位购进，有质量标准无批准文号的〔提取物、挥发油〕要从有?药品生产许可证?的企业购进特别要注意仿制药使用的原料药，是否从合法渠道购入第三十一页，共六十页。2007-5-832所标明的适应症或功能主治超出规定范围的标签说明书小盒或中盒不能扩大和改变适应症或功能主治第三十二页，共六十页。2007-5-833其它假药行为：

变质的被污染的第三十三页，共六十页。从“劣药〞定义标准药品生产行为第三十四页，共六十页。2007-5-835药品成分含量不符合国家标准的少投料低限度投料投料折算错误中药材用毛料投料中药生产过程中出现涨料第三十五页，共六十页。2007-5-836直接接触药品包装材料未经批准的直接接触药品的包装材料要取得注册批准文号企业自己生产接触药品的包材也要注册〔塑料瓶大输液〕安瓶不得用于粉针剂和冻干粉针剂天然胶塞不得用于注射剂非易折安瓶不得用于小容量注射剂和口服液塑料瓶塞木塞、填纸、塞棉花是不允许的软膏剂不得使用锡铅管原料药内包装袋是否经过注册直接接触药品的枯燥剂也要注册第三十六页，共六十页。2007-5-837其它未注明有效期或更改有效期的不注明或者更改生产批号的超过有效期的擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的其它不符合药品标准规定的--药品标识上没有标明药品通用名称、成份、规格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反响等--使用原料、药材不符合标准规定的--中药材未按规定炮制加工--未按法定工艺进行生产的第三十七页，共六十页。2007-5-838无药品生产许可证生产药品超出许可证生产范围生产药品青霉素、头孢菌素在相应剂型后单列、激素类、抗肿瘤类药品也要单独列出丸剂细划分为：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、水丸、微丸、糊丸、糖丸等。实际生产地址与许可证生产地址不符生物制品、原料药许可证要列出全部品种，中药饮片也要持证生产新建车间、新增生产线要通过GMP认证前方可生产第三十八页，共六十页。2007-5-839药品委托加工药品委托加工必须经药品监督管理部门批准，生物制品、注射剂、跨省委托由国家局审批，其它药品委托加工由省药监局审批药品委托加工未经审批，对委托双方均按生产假药论处中药前处理和提取委托加工也要经审批第三十九页，共六十页。2007-5-840对药品生产过程存在的质量问题的分析对原料控制存在的问题：--中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；--中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别工程的药材少投料。--中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；--提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料〞问题不能有效解决--挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；--化学原料药不按含量折算投料，低限投料；第四十页，共六十页。2007-5-841包装材料选择存在的问题：--直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装；--包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；--胶塞选择不当，与药液发生相溶性反响，不溶性微粒超标；--灭菌制剂使用回收的容器--自制包装容器没有按规定注册--擅自包装物内放入其他未经注册的物品第四十一页，共六十页。2007-5-842生产过程存在问题：--直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；--药材炮炙方法不当，没有起到减毒增效的作用--不按规定对药材进行提取,直接以生药粉碎入药--浸膏枯燥工艺不合理，对温度不进行控制，浸膏发生“炭化〞颜色变深，烘箱枯燥改为沸腾枯燥后颜色变浅，导致性状不合格；--批混工艺不合理，如比照例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；--在制粒过程参加易挥发成分，枯燥后有效成分损失；--口服液过滤方法不合理，对参加的辅料不进行处理，导致澄明度不合格；--对设备的计量、容量校验不准确，导致重量差异、装量不合格--灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底--工艺随意改变，不进行有效验证，质量没有保证。第四十二页，共六十页。2007-5-843质量控制存在问题：

--产品不按规定进行全项检验；

--缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；

--检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；

--不按检验周期出检验报告；

--不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题第四十三页，共六十页。2007-5-844其它违法违规生产的问题--未经审批，擅自委托加工--擅自更改批号、生产日期--超范围进行生产〔青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证〕--不在GMP认证的车间内生产--从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉--无批准文号自己生产原料药--包装印刷不符合国家有关规定第四十四页，共六十页。第四局部

飞行检查发现了什么问题第四十五页，共六十页。2007-5-846飞行检查的方式?药品管理法?规定：药品监督管理部门应当按照规定，依据?药品生产质量管理标准?、?药品经营质量管理标准?，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知被检查企业实施的现场检查。其核心是突然性，目的是核查企业药品生产质量管理方面的即时状况或真实情况。飞行检查到达企业后在第一时间进入车间、仓库、化验室，按照GMP跟踪检查的内容对企业实施GMP情况进行全面检查。由于不提前告知，企业事先没有准备，检查中暴露出的问题也比较多，查到了企业的真实生产状况。飞行检查带有突击性、随机性和不确定性。范围主要为被举报的企业、有不良记录企业和无菌药品生产企业。第四十六页，共六十页。2007-5-847飞行检查的特点一是检查方案具有保密性。飞行检查的企业主要是有因举报涉嫌违规生产和有不良行为记录的企业。二检查行动具有突然性。由于飞行检查不事先通知企业，企业没有任何准备，检查组到达企业后第一时间进入现场，看到的是企业真实的生产管理状况，暴露出的问题也比较多。三是检查内容具有针对性。检查组根据现场实际情况确定检查的重点和内容，即时填写飞行检查记录，做好调查取证工作，检查时间和检查内容由检查组灵活安排，以查清查实问题为目的，保证了检查质量。四是检查安排具有绝缘性。飞行检查时不坐企业车、不吃企业饭、不用企业安排住宿、不与企业私下接触，食宿和交通费用全部由药品认证中心支付，一切行动从简，杜绝了人为因素的干扰。第四十七页，共六十页。2007-5-848飞行检查的重点企业是否按GMP要求组织生产委托生产、委托检验是否符合要求是否有违法、违规生产问题使用原料药、直接接触药品的包装材料来源是否合法标签、说明书印刷内容是否符合规定是否按规定100%投料企业是否有超范围、擅自变更生产地址的生产行为是否有擅自委托和接受委托的生产行为是否更改批号和生产日期是否使用国家禁止使用和淘汰的原料生产药品生产的药品是否经过批准成品是否按标准进行了全项检验

第四十八页，共六十页。2007-5-849飞行检查要到达的目的标准药品生产行为，稳固GMP认证成果，促进企业健康开展突出威慑力，打击制售假劣药品的违法行为强化企业自律意识，使实施GMP变成企业的自觉行动不流于形式，使实施GMP落到实处第四十九页，共六十页。2007-5-850飞行检查的根本情况飞行检查由由国家局和省局统一组织，省药品认证中心负责省内飞行检查的实施工作。2006年共依法撤消4家企业的?药品生产许可证?、收回GMP认证证书86张、责令停产停业整顿药品生产企业142家，力度之大，前所未有。真正起到了打击假劣药品生产，标准药品生产秩序的作用。第五十页，共六十页。2007-5-851飞行检查发现的问题局部企业法律意识淡薄，质量意识较差，不能按GMP要求组织生产，为了追求效益，存在违法生产药品的问题。--只重视市场，不注重质量，市场需要什么就生产什么，让市场牵着鼻子走，一味迎合销售商的要求--车间承包给个人，无视管理，产品质量屡屡出现问题--为了追求利润，生产假劣药品，中药添加西药、细贵药材不投料、退回药品更改批号、擅自委托加工一些药品生产企业一味追求降低本钱，购置、使用质量低劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天缺乏，药品质量问题频频发生。--购置低劣中药材，中药饮片从无证企业购进--购置的原料药无批准文号，用工业原料替代药用原料--直接接触药品的包装材料无批准文号，大输液生产使用回收瓶第五十一页，共六十页。2007-5-852有的药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施GMP的稳定性和连续性。

--检验人员少，不能保证检验工作正常开展

--技术人员待遇偏低，人员流动大，管理工作没有连续性

--缺乏有经验的管理人员，人员责任心不强企业在GMP改造时舍得投入，后期管理却不愿花钱维护，有的洁净区地面破裂，灯具、风口等设施损坏，设备破旧，不能及时修复和更换，给药品生产质量留下隐患。企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。第五十二页，共六十页。2007-5-853企业认证后擅自改变洁净区布局，关键生产设施变更后不按规定备案，在未通过GMP认证的车间内生产。--应在洁净区的生产操作，改在一般区完成--认证时淘汰的设备，重新搬进洁净区--为降低生产本钱，采取手工操作，如手工充填胶囊、手工灌装等有的企业不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。--质量标准先天缺乏，新产品开发与生产脱节，生产无法实施--不按工艺