ESPE8岁以上性早熟女童治疗进展

2022年ESPE8岁以上性早熟女童治疗进展（全文）2022年9月15日〜17日，第60届欧洲儿科内分泌学会（ESPE）年会成功在线上及线下召开，吸引了全球儿科学领域的专家学者参会。本次盛会关注儿科内分泌学领域相关的糖尿病、甲状腺疾病、肥胖、儿童生长发育与性早熟等疾病。在儿科内分泌领域，对于「8岁以上中枢性性早熟（CPP）女童使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗是否获益」的争议一直存在。此次会议针对这一热门争议话题给出了最新研究进展。Q&A精准定位治疗人群，宜早不宜迟应用GnRHa治疗CPP的患儿，主要是小年龄（平均发病年龄6岁）且出现青春期快速进展的患儿［1］。正如2019年《GnRHa在儿童中的应用：国际联盟更新》的建议：年龄<7岁的女童和年龄<9岁的男童呈进行性CPP，或在青春期发育方面较为提前，初诊时呈快速线性生长加速，青春期快速进展增加了其成年身材矮小的风险，应及时采取GnRHa治疗⑵；另外，如出现与性早熟直接相关的心理行为问题时，应通过GnRHa治疗抑制月经来潮⑵。然而，GnRHa所带来的身高获益与患者起始治疗年龄始终存在争议。2019年《GnRHa在儿童中的应用：国际联盟更新》也指出，对于>7岁、乳房发育Tanner2期的女童，GnRHa治疗的身高获益情况尚不明确［2］。一项回顾性队列研究纳入34例6〜8岁（平均7.2土0.9）分为使用GnRHa和不使用GnRHa组，结果发现两组在骨龄、终身高标准差评分等方面没有差异，提示此类人群给予GnRHa治疗并不能带来获益（P>0.05）［3］。8岁以上CPP女童接受GnRHa治疗也可获得身高获益研究一：GnRHa有效改善8岁以上CPP女童最终成年身高（FAH）［4］这项土耳其的回顾性研究将160例7岁〜9岁诊断为CPP的女童分成两组，组1起始GnRHa治疗年龄为8〜9岁患儿（n=71），组2起始GnRHa治疗年龄为7〜8岁患儿（n=46），比较两组患儿的预测身高（PAH）、目标身高（TH）和FAH，同时记录GnRHa疗程、骨密度（BMD）Z值（n=52）。研究表明：两组患儿在TH、PAH、FAH方面没有统计学差异（表1）。多元回归分析显示FAH的主要决定因素是基线身高标准差评分（SDS）（0值：0.527，p<0.1）。两组FAH均较PAH增加4cm（p<0.1）。治疗后无患儿发生骨质疏松症。综上所述，GnRHa有效改善8岁以上CPP女童FAH,对BMD无严重影响。然而这种获益有限，CPP患儿的治疗方案仍需个体化。表1.两组患儿研究结局比较[4]起始治疗的平均年龄（岁）B.59±0*27治疗疗程（年）1.97土0.54目标身高（cm）160,53±5-49预测成人身高（cm）153.72±5.23成人终身高（cm）162,42士5.327.50±0*472,91±0,61160,57±4,9415035±5.57162.14土5.70研究二：8岁以上特发性中枢性性早熟（iCPP）女童使用GnRHa治疗仍有身高获益[5]该研究是葡萄牙一项全国性的长期回顾性研究（2010〜2021年），旨在评估8岁以上iCPP女童使用GnRHa对于生长结局的疗效。研究将134例iCPP女童分为＜8岁的早治组（n=48）和＞8岁的晚治组（n=86），结果发现（图1）:在所有患儿和晚治组中，依据年龄的身高标准差评分(HtSDS-CA)显著下降，而依据骨龄的身高标准差评分(HtSDS-BA)显著持续增加。在早治组，HtSDS-CA和HtSDS-BA显著增加。在所有患儿和两个治疗组别中，PAH均有所增加。早治组患儿身高增加更多，但与晚治组无显著差异，两组身高增加均高于起始治疗时的PAH。所有患儿骨龄进展显著下降。身高标准差积分以实际年酹计目的身高标准差祝分--”以骨!»计厦的JS惠幅推差期分(P^0.05]身鹰增益IM-Etrwlv身高标准差积分以实际年酹计目的身高标准差祝分--”以骨!»计厦的JS惠幅推差期分(P^0.05]身鹰增益IM-Etrwlv株泊SI图18岁以上iCPP女童使用GnRHa治疗仍有效⑸研究三：10岁以前的性早熟女童接受GnRHa治疗可显著增加PAH⑹这项英国研究旨在评估GnRHa对性早熟女童青春期早期发育的抑制和身高结局的影响。研究以不同治疗目的将18例性早熟女童分为A和B治疗组，A组（n=12）以治疗性早熟为目的，B组（n=6）以优化目标成人身高为目的。两组起始治疗的平均年龄分别为7.6±1.2岁和9.8±0.75岁。研究发现，A组和B组患儿在GnRHa治疗后身高、PAH得到显著提高（表2），耐受性良好。表2.A组和B组患儿在GnRHa治疗后身高、PAH得到显著提高⑹A组(n=12)起始治疗的平均年龄（岁）7.6±1.29.810.75治疗疗程（年）L8±0.79137±0.87治疗前身高（cm）131.812.9132.6±3.2治疗后身高（cm）139,2±10-7*137.5±4.7*治疗前PAH(cm)170.8±2.5157.6±4,7治疗后PAH(cm)17K4±8*158,7±5.2**与治疗前比，P<0.1研究四：GnRHa治疗的8岁左右CPP女童：FAH与治疗前PAH和BA显著相关[7]这项回顾性的韩国研究旨在将210例CPP女童分为GnRHa单药治疗组（n=188）和GnRHa+GH治疗组（n=22），评估治疗期间的实际年龄（CA）、骨龄（BA）、SDS、PAH、FAH等。研究表明，两组患儿起始治疗年龄分别在8岁左右，在治疗结束时PAH均较起始治疗时有所增加，但在FAH方面，两组患儿无显著差异。多元线性回归分析显示，起始治疗时的PAH和BA与FAH显著相关（表3）。表3.两组患儿基线特征、治疗参数变化及FAH相关因素分析[7]变量GnRHa(n=188)8.20±0.620.34±0.440.29810.30±OJ710.51±0.610.1982/10±0.722」8±0.730.6340.550130(69.1%)16(72.7%)31(58.5%)83(65.7%)7(2J%}01J0±0J903210.73<0.10,65±3.250.37±0730.693-028±10.630.29±0,810.479-0.9211.31217±L17e0.1159.0113.69158.93±4.010.923L07+0.861J5±L410.7872.50±L742.60±1.290.7961L89111.141L7819.570.96412,96±9.3913.46±1210.6153.21±0.733.±0.580.18412.7410.6012.50±0.600.0852.99±125变量GnRHa(n=138)GnRHa+GH(n=22)P-value治疗一年后1.06±0.720.60±0.830.6体重标准差积分0.8S±0.6S0.42±0.690.30.55±0,830.21±0.7.027预测成人身高(cm}158.76±5.29154.52±4.73<0,1预测成人身高标准差积分-0.42土1.06T29±0.99<0.1治疗结束时0.50±0.77037+0.730.2780.70±0.7.48±0,640.0470.59±0.840.40±Q.590.017预测成人身高(emJ166.25±5.26164.07±4.990.067预测成人身高标准差积分1.04±KOO0.63±0.950*068成人终身高161.07+4.78159.63±LB60J74-0.09±0,94-0.23+0.770.5300.18±l,010,02±0770,50J7+K030.07+0.680.547起始治疗时的预洌成人身高(cm)

起始治疗时的骨龄-0.593"1530.起始治疗时的预洌成人身高(cm)

起始治疗时的骨龄-0.593"1530.10,39413440.019上述研究为GnRHa在8岁以上更广泛的CPP人群中的使用提供了证据支持。GnRHa是国际公认的安全性良好有效的治疗药物，可减缓CPP患儿骨龄