多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病患者XG病毒疫苗接种中国专家共识

2022多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病患者XG病毒疫苗接种中国专家共识（全文）新型冠状病毒肺炎已构成重大世界性公共卫生事件。目前，国内外正积极推动新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）接种，以尽早建立群体免疫屏障。本共识就多发性硬化（MS）及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者接种新冠疫苗的安全性和有效性问题作出共识性指导意见。总的来说，MS或NMOSD患者感染新型冠状病毒的风险并不高于普通人群。现有的新冠疫苗对于接受任何免疫干预治疗的患者不会造成疫苗源性感染，但在某些情况（如使用鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂、B细胞耗竭剂）下，疫苗的有效性可能有所下降。尚无充分证据表明新冠疫苗会加重MS或NMOSD，或直接导致疾病复发。因此，在知情同意的前提下，经接种风险预评估后，应建议病情控制稳定的MS和NMOSD患者接种新冠疫苗。新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease2019，COVID-19）是由2019新型冠状病毒（2019novelcoronavirus，2019-nCoV）所致。2019-nCoV是有包膜的单股正链RNA病毒，属于冠状病毒科，正冠状病毒亚科，0冠状病毒属［1］。COVID-19自2019年底开始局部传播，发展至今已构成全球“大流行”［2］。COVID-19的治疗措施主要为抑制病毒复制、抑制炎性因子风暴和对症支持，尚无特效药问世；仅部分药物可能降低COVID-19的持续时间或病死率［3］。因此，疫苗接种是阻止2019-nCoV传播最有效的方法。随着全球新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）密集地开发和获批，国内外正积极推动疫苗接种，以尽早建立群体免疫屏障［4］。与此同时，多发性硬化（multiplesclerosisMS）及视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）患者接种新冠疫苗的安全性和有效性，逐渐引起关注。主要问题集中在：（1）MS和NMOSD患者感染2019-nCoV的风险是否升高；（2）MS和NMOSD患者接种新冠疫苗是否使疾病复发风险升高；（3）疾病修正治疗（diseasemodifyingtherapy，DMT）、传统免疫抑制剂或生物靶向药物是否影响疫苗的有效性。MS和NMOSD均属罕见病，按现有患病率推断，疫苗相关临床试验纳入的患者数量可能非常有限。目前暂无数据说明已接种新冠疫苗的MS和NMOSD患者的具体数量。因此，本共识的指导意见是基于现有新冠疫苗临床试验中一般人群的数据、既往MS或NMOSD患者接种其他疫苗的数据、COVID-19疫情中MS或NMOSD相关临床研究报道以及免疫抑制或DMT药物的作用机制而得出。本指导意见具有鲜明时效性，需根据新的研究数据进行更新。一、现有新冠疫苗不会带来疫苗源性的感染在5种常用的疫苗生产技术路线（灭活疫苗、非复制型病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗、mRNA疫苗以及减毒活疫苗）中，除减毒活疫苗以外，均有对应的新冠疫苗在不同国家和地区获批［4］。目前，我国已有5种新冠疫苗供使用，分别属于灭活疫苗（国药中生北京所、国药中生武汉所、北京科兴中维）、非复制型腺病毒载体疫苗（康希诺）以及重组亚单位疫苗（智飞龙科马）［5］。上述疫苗均不含具有感染性及复制能力的致病性病毒颗粒，即使对免疫系统有缺陷或接受免疫抑制治疗的患者，也不会带来疫苗源性的感染风险。二、MS与新冠疫苗接种（一）MS疾病本身并不增加2019-nCoV的感染风险现有国内外数据一致表明，MS患者总体感染2019-nCoV的风险较普通人群无显著升高［6,7,8,9,10,］11MS患者感染2019-nCoV后，总体预后良好［9,12,13,14,15；总体发生症状性感染、重症肺炎或死亡的概率与普通人群相似［8，16,17,1］。（二）MS患者感染2019-nCoV后转化为重症的危险因素虽然MS疾病本身并不增加2019-nCoV的感染风险，但具有下述特征的MS患者感染后转化为重症的风险较高：男性、高龄（>60岁）、进展型MS、较高的残疾程度［例如：扩展的残疾状态量表（ExpandedDisabilityStatusScal（EDSS）评分>6分］、肥胖（体重指数>30）、合并糖尿病、合并心肺疾病、接受某些特定治疗（如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗）或近期（1个月内）接受过糖皮质激素治疗［10，16,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33J34,35了解上述因素，有利于识别易受2019-nCoV威胁的高危MS患者，这类患者可能从疫苗接种中获得更多益处。（三）在知情同意的原则下，应建议病情稳定的MS患者接种新冠疫苗MS患者接种流行性感冒（简称流感）疫苗的安全性及有效性与健康受试者相比无显著差异［36］。大多数国家的MS指南推荐定期接种流感疫苗。相似地，大部分MS患者接种新冠疫苗被认为是安全的。虽有接种新冠疫苗后出现MS发作的个案报道［9,37,38,39,40,但尚无充分的证据表明新冠疫苗会加重MS，直接引起MS复发或影响DMT药物的疗效［41］。目前，多个国际学术机构或组织均建议MS患者接种新冠疫苗。推荐意见：对于经治疗病情控制稳定、无近期（6个月内）疾病活动或复发的MS患者，在充分知情同意的原则下，应建议接种。对于从事2019-nCoV暴露高危职业或有2019-nCoV重症感染高危因素的MS患者，更应及时接种。患者完成接种后，神经科专科医生应通过面诊或远程诊疗方式，密切随访患者情况，以便及时识别可能出现的神经系统状况，及时干预处理。对于近期（6个月内）有疾病复发或残疾加重的MS患者，应暂缓接种，待病情稳定至少6个月后再考虑接种。当MS合并其他疫苗接种的禁忌情况，如对疫苗的成分过敏、既往接种同类疫苗时出现过敏、既往发生过严重的疫苗过敏反应、患有未控制的癫痫、正在发热、患其他急性疾病、患其他慢性疾病处于急性发作期、患其他未控制的严重慢性病以及妊娠时，不宜接种［5］。MS患者不存在疫苗选择倾向：灭活疫苗、非复制型病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗或mRNA疫苗均适用。不建议MS患者接种减毒活疫苗，目前也无该类型的新冠疫苗上市［23,42,43］。（四）制订MS患者新冠疫苗接种计划时需考虑的因素MS的疫苗接种计划应综合考虑患者因素、疫苗因素和DMT治疗因素3个方面，个体化制订（表1）。表1制订此型蹒病毒疲苗擂种计切时主考虑的>.袅Table1Factorstobeconsideredwhenplanningcororbaivirusdisease2019vaccinationforpatientewithrnuftlplescl&rosls制HTmf主音制哓国饿病症值苫I虹鼠莅苗、li科讦制时蜀土市的园事否元五运有里做型3爵磨翩跋置意因养的阳事者应尽快"慈徊加凝于剖唬注明.iu曜（m月内J有明痉病酒能立哲里w辑吊5全事推宝巨伊弟吕信闩：不巨将忡'右金玄至宅斧在地时】19-nSY迎黑JE.尊EttM.M彦志尽快惭T四号点三坝壬吏.巨光夏冷危云本.电?：、外竟或查行丰奇忘壬H念瓦鞋芥矛H.亡蜃庄痘旬a南箜塑:目前电弟M宝至皿为可明恒不Mi叫?却产来可祕可配K事荒厦巨晅苜可厦兰:拜芝魁宦坚近.也建归誓豆至河云佐股治厅刮S反可蛙由omMEr的作片tfJL.学券颈三洗剖1忘，言HS羌该1忌；1,以德五邳痘茁耕乞习向.柬j京住妥可原视5集注：mssujfes-i；Mi^noyv:2019野aiaw病玉-dmt:度剧s正洎行:a^ii®ii2（n9--H：oL；=^^3swaesp^?i:st.=s&（责圈j.三52；ms皿球更怛夏｛生：［扩荔孑殖矣状壬兵**刍0盼・，.哉i；!.姮总smafl）.尊槌0?朝•国南港ISgE号定的7iSJW友m—ir.豆米圣兰虻:•W&flC1个头：SSHSRffiSfliHf?［MM，现四队耳耳互耽，mM,珥田21,科2.眸35］：顿肉度Hffi翩拄僦墉SH>Rj娠即灿毗僦碰茎生泣3*^至二e盅匠.至甘末参j五丘底正e=^-.豆皂•也急性写靠.王其世弟疾桓还于定性爰怛a.s=<M??=-j3irysfe^.t5J（五）不同DMT治疗与2019-nCoV易患性、新冠疫苗接种的关系不同机制的DMT药物对2019-nCoV易患性、病程和结局的影响，仍需进一步数据证明。一项中国的研究结果表明，不论MS患者接受何种DMT治疗，其感染2019-nCoV的风险均未增加［6］。这可能与国内采取了严格的防控措施，使2019-nCoV的感染率明显低于国外有关。一些DMT药物可能增加COVID-19并发症的风险，但该风险需要与停止或延迟DMT治疗的风险平衡。此外，不同DMT药物对接种后抗体应答和保护效能的影响也不尽相同。推荐意见：目前接受DMT治疗的MS患者应继续治疗，不应因疫情而推迟、中断或打乱已有的DMT治疗［21,44,45,46］。以下对国内可以获得或即将获批的DMT药物对2019-nCoV易患性及新冠疫苗有效性的影响，逐一阐述。P-干扰素：价干扰素作用机制多样。主要促使T细胞平衡向Th2方向转化及抑制T细胞迁移。干扰素通路诱导的基因表达，能抑制病毒蛋白的合成，小样本研究结果显示其可改善COVID-19的预后［47,48,49,50。价干扰素不增加MS感染2019-nCoV的风险，也不会使已感染者的病情恶化［26,27,51,52,53］。研究结果表明，以价干扰素治疗的MS患者感染2019-nCoV的风险呈降低趋势［20，31］。价干扰素治疗不会降低疫苗的有效性。分干扰素治疗的MS患者与健康人在体液免疫应答的强度和持续时间上无明显差异，且细胞免疫应答的程度也相似［54］。以流感疫苗为例，在分干扰素治疗者和健康受试者之间，流感病毒的中和抗体滴度及其持续时间相当［55］。接受价干扰素治疗的MS患者对各种疫苗均可发生充分的免疫应答［19］。推荐意见：无需因新冠疫苗接种推迟阮干扰素的启动时间、中断分干扰素的治疗或调整分干扰素的治疗方案［56］。特立氟胺：特立氟胺通过特异性抑制增殖的淋巴细胞中高表达的双氢乳清酸脱氢酶，干扰嘧啶从头合成发挥调节免疫的作用。体外研究证实，特立氟胺通过干扰嘧啶合成，发挥广谱的抗RNA病毒作用，包括抑制2019-nCoV复制［57］。Maghzi等［58］报道了5例接受特立氟胺治疗的MS患者，这些患者在感染2019-nCoV期间继续用药，最终所有病例的感染均呈自限性，且没有MS复发事件发生。在已报道的接受特立氟胺治疗并感染2019-nCoV的79例患者中，均未观察到重症病例［58,59,60］。特立氟胺虽可能轻度降低疫苗的免疫应答率，但似乎并不影响血清保护性抗体水平。已有研究表明，特立氟胺治疗的患者对流感和狂犬病疫苗亦可产生有效的免疫应答［36，61］。理论上，特立氟胺不会影响新冠疫苗的有效性。推荐意见：无需因新冠疫苗接种而推迟特立氟胺的启动时间、中断特立氟胺治疗或调整特立氟胺的治疗方案［56，62］。富马酸二甲酯：目前认为富马酸二甲酯主要通过激活核因子E2相关因子2(erythroidnucleartranscriptionfactoi;-久rf2)通路，产生抗氧化、抗炎和细胞保护作用。在流感病毒感染过程中，Nrf2通路的活化可降低巨噬细胞介导的肺泡损伤，并诱导抗氧化基因的表达［63］。研究结果表明，富马酸二甲酯可抑制2019-nCoV复制和相关炎性基因的表达［64］。理论上，富马酸二甲酯对2019-nCoV感染可能发挥有益的抗炎和细胞保护作用。此外，两项小样本病例回顾研究结果表明，对淋巴细胞计数正常且同时发生轻度2019-nCoV感染的MS患者，继续使用富马酸二甲酯是安全的［65,66］。接受富马酸二甲酯和P-干扰素治疗的两组MS患者，对破伤风白喉类毒素、肺炎球菌多价疫苗、脑膜炎球菌寡糖CRM197结合物产生的疫苗应答水平相当［67］。基于已有研究结果并考虑药物的作用机制，推测富马酸二甲酯不会影响新冠疫苗的有效性。推荐意见：无需因新冠疫苗接种推迟富马酸二甲酯的启动时间、中断富马酸二甲酯的治疗或调整富马酸二甲酯的治疗方案［56］。鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂：包括芬戈莫德、西尼莫德等，均作用于淋巴细胞上的鞘氨醇-1-磷酸受体。它们仅阻断淋巴结中的中央型记忆T细胞的迁移，不影响外周血效应型记忆T细胞功能，因此理论上不影响机体对外来感染的抵御能力。临床前数据还显示，鞘氨醇T-磷酸受体调节剂能抑制细胞因子风暴，减轻流感病毒所致的肺炎性浸润，限制免疫病理损伤，同时保留宿主对病毒复制的抑制能力［68］。目前尚无证据表明芬戈莫德和西尼莫德可增加患者对2019-nCoV的易患性［13，69,70］。一项观察流感疫苗和破伤风类毒素免疫应答的盲态、随机、多中心、安慰剂对照研究结果显示，芬戈莫德治疗组达到血清保护性抗体滴度的比例明显低于健康受试者［71］。进一步前瞻性研究结果显示，芬戈莫德治疗期间流感疫苗的应答减弱［72］。在服用西尼莫德的健康受试者中，亦发现流感疫苗的保护性抗体滴度降低［73］。有报道26例接受芬戈莫德治疗的MS患者接种新冠疫苗后，仅3.8%产生保护性体液免疫应答；其中大多数芬戈莫德治疗的患者淋巴细胞计数非常低，且未能产生2019-nCoVIgG抗体［74］。相反，一项纳入16例芬戈莫德治疗患者的真实世界研究结果显示，其中10例（62.5%）在接种新冠疫苗后出现阳性血清反应［75］。推荐意见：新冠疫苗接种应考虑在开始使用芬戈莫德或西尼莫德前至少2~4周完成。如果患者已经在服用这类药物，应继续服用且在可获得新冠疫苗时尽快接种［56,76］。抗CD20单克隆抗体：国内主要有利妥昔单抗及其生物仿制药、奥法妥木单抗。抗CD20单抗特异性靶向表达CD20的B细胞和一部分T细胞，使其裂解［77］。因此，对B细胞和T细胞介导的免疫应答均有影响。由于抗CD20单抗会导致不充分的体液免疫应答和低免疫球蛋白血症，因此可能增加2019-nCoV感染和再感染的风险［10,20,31，78,79］。一项利用美国医疗保健网络IBMExplorys数据库，对30478例DMT治疗下MS患者的调查显示，抗CD20单抗较富马酸类药物可显著增加2019-nCoV感染的风险，而使用价干扰素和醋酸格拉替雷者感染的相对风险最小［20］。抗CD20单抗治疗还可能是COVID-19发展为重症的危险因素［27］。接受利妥昔单抗治疗的患者因COVID-19而住院的风险增加，这可能与抗CD20单抗使用的累积时间、感染距离末次单抗治疗时间及末次治疗剂量相关［25,80］。与富马酸二甲酯相比，使用抗CD20单抗者病死率、接受重症监护率和（或）住院率升高［29］。相反，有学者对47例确诊为COVID-19且接受奥瑞珠单抗治疗的MS患者进行研究发现，大部分症状轻微的患者无需住院，仅2例病情危重［81］。也有报道称，在奥瑞珠单抗治疗的MS患者中，COVID-19在严重程度上与一般人群和一般MS数据库报告的一致，主要为轻度至中度，大多数无需住院治疗［82］。一项研究评估了奥瑞珠单抗对疫苗免疫应答的影响，结果显示：奥瑞珠单抗治疗的MS患者对灭活疫苗产生的体液免疫应答反应减弱［83］。另一纳入44例接受奥瑞珠单抗治疗的MS患者的研究结果显示，接种新冠疫苗后，仅22.7%的患者出现疫苗IgG反应［74］。在抗CD20单抗治疗的患者中，新冠疫苗接种后血清保护性抗体阴性亚组的接种距末次单抗给药的时间间隔和外周血B细胞百分率均显著少于保护性抗体阳性亚组［84］。推荐意见：为改善疫苗的有效性，接种时机应考虑外周血B细胞重建的时间曲线［85］。初治患者应考虑在开始抗CD20单抗治疗前至少2~4周完成疫苗接种［56,76］。如果已经在使用抗CD20单抗，应该考虑在最近1次输注后至少12周再接种疫苗［56］。如果可能，在接种疫苗后4周或更长时间之后恢复抗CD20单抗的治疗［56］。应指出：协调接种疫苗和抗CD20单抗治疗的时间并不总是可行，有时立刻接种疫苗可能更为重要，而不是单纯按照DMT药物的特点强求疫苗的最佳接种时间。此外，在COVID-19大流行期间，稳定期MS患者或许可以考虑延长抗CD20单抗的给药时间间隔或减少单次给药剂量［84，86］。奥法妥木单抗为每月皮下注射的抗CD20单抗°ASCLEPIOSI/II及其扩展期研究通过3.5年的观察，未发现治疗组血清IgG水平较基线下降［87］。但我们仍建议：在开始奥法妥木单抗治疗前至少2~4周完成疫苗接种［56］。如果已经在使用奥法妥木单抗，应在能够获得疫苗时尽快接种，在疫苗接种完成后至少2~4周再恢复治疗［56］。需指出，新冠疫苗也可能激活T细胞产生保护作用，而保护性抗体的检测并不能体现T细胞应答的情况［88］。因此，即使采用B细胞耗竭剂治疗的患者获得的疫苗体液免疫保护较低，仍应建议其接种。应强调，抗CD20单抗仍应被视为COVID-19大流行期间MS的治疗选择之一。正在使用这类药物的患者应特别注意个人防护，以降低感染风险。强烈建议患者不要擅自停止抗CD20单抗的治疗。（六）疫情期间启动新的DMT或改变现有DMT治疗应考虑的因素在启动新的DMT或改变现有DMT治疗之前，MS患者应与医生讨论哪种DMT是当下的最佳选择。疫情期间，该决定应考虑以下因素（表三、NMOSD与新冠疫苗接种（一）无证据表明NMOSD疾病本身增加2019-nCoV易患性NMOSD是罕见的自身免疫性疾病，很难获得数据以确定其2019-nCoV易患性和感染后发展为重症的危险因素。由于中国疫情防控的成功，可用于分析的国内数据更为有限。对中国3060例NMOSD的横断面调查发现，仅2例患者确诊COVID-19，治疗后均痊愈，未出现感染相关的NMOSD发作［6］。一项法国的单中心回顾性研究结果显示，75例NMOSD中有5例（6.7%）确诊为COVID-19，与法国总体人群的病毒血清阳性率估计值相似［89］。总之，目前没有证据说明NMOSD疾病本身导致2019-nCoV感染风险的增加［90,91,92,93。年龄较大、EDSS评分较高及患病时间较长，可能与NMOSD患者感染2019-nCoV后住院或接受重症监护的比例增高有关［34］。（二）在知情同意的原则下，应建议疾病控制稳定的NMOSD患者接种新冠疫苗虽有新冠疫苗接种后被确诊为水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性NMOSD的个案报道［94］，但推测AQP4抗体在接种前已经形成。目前仍无充分证据表明新冠疫苗会直接导致NMOSD发病、复发或加重。推荐意见：经治疗后病情控制稳定的NMOSD患者，在充分知情同意的原则下应建议其接种新冠疫苗［95］。目前我国所有获批使用的新冠疫苗均可用于接受常规治疗的缓解期NMOSD患者。同样，接种完成后神经科专科医生应对患者进行密切跟踪随访。对于近期（6个月内）有疾病复发或加重的NMOSD患者，应暂缓接种，待疾病稳定至少6个月后再接种。当NMOSD患者合并其他疫苗接种禁忌情况，如对疫苗的成分过敏、既往接种同类疫苗时出现过敏、既往发生过严重的疫苗过敏反应、患有未控制的癫痫、正在发热、患其他急性疾病、患其他慢性疾病处于急性发作期、患其他未控制的严重慢性病以及妊娠时，不宜接种［5］。（三）NMOSD维持治疗与新冠疫苗接种的关系用于预防NMOSD复发的维持治疗可能对疫苗的有效性产生不同的影响。因此可以采取一些策略来获得最佳的疫苗效应。使用不同维持治疗时接种疫苗的原则总结如下。1.补体C5抑制剂（依库珠单抗）：靶向补体C5的单抗，不影响抗体产生。接受C5单抗治疗者应在能够获得疫苗时尽早接种，接种时间点无需根据治疗方案进行特殊调整。2.B细胞耗竭剂（利妥昔单抗，伊奈利珠单抗）：如前所述，接受抗CD20单抗治疗的MS患者感染2019-nCoV及感染后演变为重症的风险可能升高。但在NMOSD患者中还缺乏相应数据。可参考MS的推荐方案，在开始使用这类药物至少2~4周之前完成疫苗接种；如果已经在使用抗CD20单抗，可在某剂输注后的至少12周后接种疫苗，在完成疫苗接种后至少4周再开始下一轮的单抗治疗。如果NMOSD病情亟需抗CD20单抗治疗，或疫情紧迫/疫苗供应紧俏时，则无需考虑上述协调，直接治疗或接种。关于抗CD19单抗（伊奈利珠单抗）与2019-nCoV易患性和接种的关系暂无数据，可参照抗CD20单抗。3.IL-6受体拮抗剂（萨特利珠单抗，托珠单抗）：此类药物不会显著抑制经典的疫苗免疫原性［96,97］，对于新冠疫苗也可能如此，但缺乏相关数据。在21例重度/危重度呼吸道受累的COVID-19患者中进行的一项小型、非对照队列研究中，托珠单抗与显著的临床改善相关［98］。可参考美国风湿病学会指南，原本使用IL-6受体拮抗剂的NMOSD患者，不论有无2019-nCoV暴露或感染，