聚乙二醇化脂质体多柔比星专家共识-课件

聚乙二醇化脂质体多柔比星不良反应管理中国专家共识（2020版）中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组前言聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）作为一种新型蒽环类药物，广泛用于软组织肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的治疗。与传统蒽环类药物相比，PLD可显著降低心脏毒性、脱发等不良事件的发生率，但临床应用中也同时存在手足综合征、口腔黏膜炎、输注反应等不良反应。本共识主要介绍了PLD相关不良反应的发生机制，针对其预防与处理等提出建议，以规范和加强PLD相关不良反应的管理，提升恶性肿瘤的临床治疗效果和患者的生活质量。前言传统蒽环类药物以其疗效确切的优势，广泛应用于多种恶性肿瘤的一线治疗中，但临床应用中会伴随脱发、骨髓抑制、心脏毒性等不良反应。其中，心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。临床研究和实践观察显示，蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，极大地限制了蒽环类药物的临床应用。为了保证疗效，同时降低传统蒽环类药物的心脏毒性等不良反应，新型蒽环类药物聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）于1995

年在美国问世。前言PLD以脂质体作为外壳包载普通多柔比星，外层再经聚乙二醇长链分子修饰，具有毒性小、保留或提高药物疗效的优点。一、PLD的理化性质及药代动力学PLD是将盐酸多柔比星包封于甲氧基聚乙二醇的脂质体中制成，平均颗粒直径约90nm，主要有效成分是多柔比星。脂质体的主要膜材为磷脂，故PLD是具备亲水性和亲脂性基团的两性分子。针对实体瘤患者，PLD在注射后1～3h内，1／3的注射量被从血浆中清除，剩余量在消除T

1／2（42～46h）被清除。由于肿瘤组织微血管不规则扩张，排列紊乱，血管内皮细胞疏松且不连续，其间隙常达400-500nm，使得脂质体药物易于从局部血管渗透到肿瘤组织，而肿瘤组织内缺乏功能性淋巴引流，从而形成脂质体药物在肿瘤组织中被动富集、蓄积，即高通透性和强滞留效应。一、PLD的理化性质及药代动力学研究显示，荷瘤裸鼠注射PLD（10mg／kg）72h，药物浓度肝＞血浆＞肿瘤＞皮肤＞心脏，其中皮肤的药物浓度比肿瘤低２０％，心肌组织的药物浓度仅为肿瘤组织的1／4。卡波氏肉瘤患者给药后72h，肿瘤病灶中PLD的浓度是多柔比星的5.2～11.4倍。表明PLD显著降低了药物在心、肾等重要脏器的分布，减轻了多柔比星在相应脏器的毒性作用，同时增加了肿瘤组织中多柔比星的浓度，提高了肿瘤靶向性，有助于提高药物杀伤肿瘤的作用。一、PLD的理化性质及药代动力学不良反应及管理（一）手足综合征（HFS）手足综合征（ｈａｎｄ⁃ｆｏｏｔｓｙｎｄｒｏｍｅ，HFS)是一种局部皮肤毒性反应，呈剂量依赖性。聚乙二醇化脂质体多柔比星导致的手足综合征的发生机制与活性氧有关，可通过给药剂量调整、使用止汗剂、药物干预等方式有效控制。（一）手足综合征（HFS）HFS又称掌跖感觉丧失性红斑综合征，是一种发生相对频繁的剂量限制性局部皮肤毒性反应，可由PLD、卡培他滨、氟尿嘧啶、索拉非尼等多种化疗药物引起。HFS最早可能出现在初始治疗3～5ｄ后，其早期症状表现为手足掌、趾面出现红斑、显著不适、肿胀或麻刺感等，严重可起泡甚至进展至溃疡；深肤色患者可能伴色素沉着以及皮肤增厚。HFS最易出现在手掌和足底，其他部位如腋下、腹股沟、腰、膝盖内侧、肘后侧、手腕弯折前侧等也可能涉及。HFS是PLD最易出现的剂量限制性毒性。荟萃分析显示，HFS在乳腺癌或卵巢癌患者治疗中的发生率为45％左右。

HFS的发生与PLD的分布特征和活性氧（ROS）对皮肤组织的攻击有关。PLD经外层聚乙二醇长链的修饰，亲水性增强，易随汗液运输至汗腺分布密集的部位，如手掌、脚掌、腋下等。一旦到达皮肤表面，药物经汗液渗透进皮肤角质层并不断蓄积，并从角质层渗透进皮肤更深部位。蓄积在角质层的PLD缓慢释放出多柔比星，与皮肤中的金属离子发生反应，生成ROS。ROS损伤角质细胞，释放白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）⁃１β、ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃１α等趋化因子和炎症因子，诱发炎症，造成皮肤组织损伤。（一）手足综合征（HFS）根据ＷＨＯ不良反应评价标准可对HFS进行不良反应分级。Ⅰ级：手足感觉迟钝或感觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。Ⅱ级：持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。Ⅲ级：掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学示表皮见孤立坏死的角质细胞。Ⅳ级：脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼痛，组织学示表皮完全坏死。（一）手足综合征（HFS）一般来说，PLD引起的HFS出现在治疗开始后的第2～3个周期，其危险因素主要是PLD的给药疗程和累积剂量。大量临床医师的实践经验表明，早期识别、患者教育和支持疗法是HFS管理的关键因素。剂量调整和治疗干预是管理HFS的主要手段。（一）手足综合征（HFS）１.患者教育和预防应当在PLD初次用药前，对患者进行相关教育，让患者了解HFS的相关信息，并指导患者做好以下预防措施：（１）经常在手、足部位使用保湿软膏；（２）避免皮肤刺激（如香水、酒精、强力清洁剂）；（３）睡觉时穿戴棉布袜子或手套以增强软膏的吸收；（４）避免穿过紧、刺激或不合身的衣物和鞋子；（５）避免使用创可贴或其他类型的黏性绷带；（６）避免重复性活动或长期保持单一姿势；（７）尽可能减少皮肤覆盖以尽量减少排汗；（８）用毛巾轻拍使皮肤干燥（不要揉搓）；（９）避免承受极端的温度、压力、摩擦或强光照射；（１０）避免从事机械的、有压力的体力工作等。１.患者教育和预防２.剂量调整HFS是剂量依赖性不良反应，蓄积药物越多，其发生率越高。因此，减少PLD剂量是降低HFS发生风险或缓解HFS症状的有效手段。有研究显示，不考虑给药间隔，当PLD剂量强度维持在每周10ｍｇ／ｍ２时，其疗效较好且不良反应可耐受；在PLD剂量不超过每周10ｍｇ／ｍ２时，大多数HFS处于轻度到中度水平，并在一定程度上能避免潜在HFS发生。３.局部冰敷局部冰敷能够引起血管收缩，从而限制循环药物到达四肢，减少药物在手掌、脚掌等部位的蓄积，从而降低HFS的发生率和严重程度。在患者耐受的前提下，使用冰冻手套和袜子（－２２℃冰箱放置24ｈ），自PLD化疗前15ｍｉｎ至结束化疗后15min进行局部冰敷，被证实是一种能有效预防HFS发生并降低其严重程度的有效方法。４.外用止汗剂PLD易随汗液运输至手掌、脚掌、腋下等汗腺分布密集的部位，因此，使用止汗剂可在一定程度上减少药物在这些部分的蓄积，从而减少HFS的发生。使用方法：PLD化疗第1周每天１次，后续每周3次。使用止汗剂的前5min避免洗手、洗澡，以保证止汗剂渗透进皮肤。５.输注氨磷汀氨磷汀是一种选择性细胞保护剂，能够有效清除化疗药物和放疗射线产生的过多自由基，从而保护正常的组织细胞。现临床上主要用于各种肿瘤的辅助治疗。临床经验表明，出现3级或以上HFS时，在下一周期PLD化疗前30min静脉滴注注射用氨磷汀１支（0.5ｇ），可起到较好的保护作用。６.激素治疗临床医师可指导患者口服地塞米松进行预处理：自PLD给药前１d开始，８ｍｇ／次，２次／ｄ，连用5ｄ；后续4ｍｇ／次，２次／ｄ，1ｄ；４ｍｇ／次，１次／ｄ，１ｄ。然而，目前尚无足够的证据支持规律性地口服糖皮质激素预防HFS。７.中医中药在PLD化疗期间，对患者辨证施治，内服汤剂、外用洗剂，可实现对HFS发生及严重程度的全程有效管理。黄芪油膏和马应龙软膏等用于患者HFS的日常护理，获得广泛认可。８.其他干预措施凡士林可以软化皮肤，帮助皮肤锁住水分，尤其当皮肤干燥时，可有效防止皮肤发生皲裂。PLD化疗期间，在患者手足部位涂抹凡士林凝胶，可减轻HFS的严重程度。由于PLD导致HFS的发生机制与手足等部位汗腺丰富及分泌汗液有关，因此，加速汗液蒸发、尽可能保持皮肤不被覆盖，在一定程度上亦可减轻HFS的发生。塞来昔布被证实可显著改善卡培他滨引起的HFS，可使发生风险降低５３％（Ｐ＝０．００３），但目前尚无塞来昔布预防PLD引起HFS的相关研究。关于大剂量维生素Ｂ６是否可预防并治疗PLD引起的HFS，目前仍有争议。有研究显示，34例PLD化疗的乳腺癌患者分别给予维生素Ｂ６或安慰剂，维生素Ｂ６组患者中52％出现HFS，35％出现２级或３级HFS，但维生素Ｂ６组与安慰剂组HFS的发生率差异无统计学意义。８.其他干预措施（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）口腔黏膜炎是聚乙二醇化脂质体多柔比星化疗常导致的一种口腔毒性反应，可通过口腔护理、局部冰疗、药物干预等方式有效控制。重在预防，保持良好的口腔护理习惯。洁净的口腔环境可有效减少因黏膜损伤引起的感染机会。可通过药物干预，氨磷汀、生长因子、地塞米松等，在一定程度上有效缓解口腔黏膜炎。OM是恶性肿瘤放化疗中最常见的一种口腔毒性反应，临床表现为轻度不适、红斑、痛性红斑、水肿和溃疡。ＷＨＯ将溃疡性OM分为４级：Ⅰ级：口腔黏膜有1～2个＜1.0cm的溃疡；Ⅱ级：口腔黏膜有１个＞1.0cm的溃疡和数个小溃疡；Ⅲ级：口腔黏膜有２个＞1.0cm的溃疡和数个小溃疡；Ⅳ级：有２个以上＞1.0cm的溃疡和（或）融合溃疡。其中Ⅲ～Ⅳ级的口腔溃疡，水肿，重度疼痛，仅能进流质，甚至完全不能进食者为重度OM。（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）ＯＭ是PLD化疗最为常见的不良反应之一，发生率在１０％～６８％不等，并且随着PLD化疗次数的增加，ＯＭ的发生率增高、程度加重。Ｍｅｔａ分析显示，口腔环境差、有义齿、口腔ｐＨ值≤６．５、有口腔疾患、有吸烟史、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、口腔自洁习惯差、白细胞计数Ⅲ～Ⅳ度和年龄≥６０岁是影响恶性肿瘤放化疗并发ＯＭ的重要危险因素。（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）做好宣教，提高患者的自我护理意识很重要。在化疗前应询问患者有无口腔病史、有无义齿、吸烟史、以往化疗有无引起口腔并发症等，以利于后期观察；耐心向患者讲解进食后漱口的重要性，饮食上忌酸、辣、咸、粗糙、干燥。具体干预措施有以下几个方面：１.口腔护理：化疗所致的ＯＭ重在预防，良好的口腔护理习惯和清洁的口腔环境可有效减少因黏膜损伤引起的感染机会。所有的口腔感染病灶必须在开始化疗前给予对症处理。每日晨起、三餐后及睡前漱口，选择具有广谱抗菌或消毒作用的漱口液，如氯己定、聚维酮碘漱口液等。化疗过程中，可使用生理盐水常规漱口。（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）２.局部冰疗：有研究证实，局部冰疗对于短期化疗引起的ＯＭ是有效的。在治疗前，治疗期间和治疗后6ｈ分别含冰棒或冰水30min，能促使口腔黏膜血管收缩，减缓血液流速，从而达到预防ＯＭ的效果，并且治疗费用低，患者易于接受。３.氨磷汀：氨磷汀已经被美国食品药品监督管理局确定为头颈部肿瘤放疗的口腔黏膜保护剂。它可以有效清除ＲＯＳ，减少放疗后ＤＮＡ的损伤，还可以保护内皮细胞层、唾液腺和结缔组织，降低肿瘤患者血液中ＩＬ⁃６、肿瘤坏死因子α的水平。当出现重度ＯＭ时，可在下一周期PLD化疗前30min静脉滴注注射用氨磷汀１支（0.5ｇ）。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）４.生长因子：粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子是最早用于治疗ＯＭ的生长因子，它可以促进中性粒细胞的产生，还可以促进角质细胞、内皮细胞和成纤维细胞的增殖分化。重组人表皮生长因子能与人表皮细胞膜上的表皮生长因子受体结合，加速创面肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖，促进上皮细胞再上皮化，加速创面愈合。近年来重组人角质细胞生长因子防治口腔黏膜的效果也得到多项临床试验的证实。碱性成纤维细胞生长因子喷在溃疡面上能促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速创面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）５.营养支持：营养不良会导致或加重口腔黏膜病变，因此必须重视和改善患者的全身营养状况，给予相应的营养支持。及时给予蛋白质、维生素Ｅ及锌制剂，有助于恶性肿瘤患者ＯＭ的预防与治疗。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）６.其他：思密达的有效成分是双面蒙脱石，对黏膜屏障有很强的覆盖能力，对病毒、细菌有很强的吸附作用，用于漱口或雾化后外搽溃疡面，可减轻炎症反应，使黏膜水肿消退，促进溃疡愈合。维生素Ｅ具有抗氧化活性，将维生素Ｅ胶囊直接涂于溃疡面，可避免氧自由基及脂质过氧化对黏膜的损伤，促进能量代谢，增强细胞活力，促进溃疡愈合。维生素Ｃ是酸性很强的还原剂，能增强白细胞的吞噬作用，削弱病毒的致病力，抑制病毒繁殖；还能刺激唾液分泌，保护黏膜屏障，对氧自由基有明显的清除作用；还参与胶原蛋白组织间质的合成，改善毛细血管通透性，促进创面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）（三）输液反应输液反应是少数患者会出现的急性输液相关性反应，多发生在聚乙二醇化脂质体多柔比星初次使用时。可通过提前给予糖皮质激素预处理、稀释药液浓度、严格控制输液速度以及在输液过程中密切观察，预防输液反应的发生。输液反应（亦称滴注反应、输注反应）是输液过程中发生的一种以寒战、高热为特点的速型变态反应。引起输液反应的原因主要有热原反应、液体污染、滴速过快、配伍浓度不当、液体温度过低、药物不纯等。输液反应的临床表现分为轻型和重型两种。轻型主要表现为发冷、寒战、发热（体温在３８℃左右）。重型一般表现为突然发冷发热，很快出现寒战，同时伴有烦躁、心慌、呼吸困难、面色苍白、四肢冰凉、脉搏微弱、血压下降等症状。（三）输液反应PLD引起的输液反应发生率约为9％。PLD可在第１针注射后激活补体系统。补体激活是PLD引起输液反应的关键因素。（三）输液反应结合大量临床经验，建议参考以下流程进行PLD输注：（１）第１瓶（溶于250ml５％葡萄糖溶液）：用时1h45min，其中第１段15min，10滴／min；第２段15