关于规范合理选择和辅助检查的建议

2022关于规范合理选择和辅助检查的建议（全文）伴随着分子生物学、质谱分析、基因分型等技术的发展，医学界认识疾病的理念已由宏观认识延伸到微观世界，新理念如雨后春笋，甚至是耳熟能详，一度让我们对疾病的诊断有一种“无所不能”甚至“包打天下”的感觉。然而现实表明，全球近一半（47%）的人无法获得诊断常见疾病所需的检测和服务，2019年《TheLancet》曾专门成立柳叶刀诊断委员会，呼吁缩小疾病的诊断差距，改善诊断的可及性，如若患者无法得到准确、高质量、经济可行的诊断，或将面临过度治疗、治疗不足乃至无益（甚至有害）的治疗［1］。为了推动疾病诊治的规范化，帮助妇产科医师提高诊断水平，笔者曾分别就病史询问、体格检查进行过相关论述，得到了广大妇产科同道的积极回应［2-3］。疾病的诊断可以用庞杂而有序的系统工程来形容，除了病史询问以及体格检查外，不可否认，辅助检查在疾病的诊断、治疗乃至预后判断中发挥着不可或缺的作用，业已成为医生诊断疾病的有益助手。然而，不可否认的是，首先看看国家层面关于合理辅助检查的界定。我们知道，医疗关乎民生，关乎卫生经济学和“健康中国2030”行动规划。2020年12月中央全面深化改革委员会审议通过了《关于进一步规范医疗行为促进合理医疗检查的指导意见》（简称《意见》）。经国务院同意，由国家卫生健康委员会、国家发展改革委员会等八部门联合印发（国卫医发C2020〕29号）。旨在规范和推进合理的辅助检查，使医疗资源得以合理利用。2021年4月6日国家卫生健康委员会办公厅、国家市场监管总局办公厅等六部门依据《意见》，发布了《关于开展不合理医疗检查专项治理行动的通知、不合理医疗检查专项治理行动工作方案》（简称《方案》），《意见》及《方案》针对当前存在的突出问题提出了具体要求。笔者从一位医生的视角窥视，认为《意见》及《方案》的出台，对于指导适度合理选择医疗检查（包括各类影像学检查、实验室检查、病理学检查等）及时提出了约束机制，势在必行。详尽的病史询问和全面准确的体格检查是诊断疾病的基础，笔者认为，合理选择辅助检查要考虑以下几方面。1、辅助检查要为诊断提供依据基于精确诊断的需求，疾病诊断的证据概括分为必要证据、充足证据和可能证据3类。必要证据该类证据1%（或近1%）见于某种疾病，是诊断该病的必要条件，但未必是充分条件（也有可能见于其他疾病）。如绝大部分妊娠滋养细胞疾病患者绒毛膜促性腺激素（hCG）水平均会明显升高，也就是我们通常说的hCG阳性，hCG阳性对妊娠滋养细胞疾病的诊断属于必要条件，但不是充分条件，其他疾病如异位妊娠、原发卵巢绒癌等也可伴有hCG的升高。此外，分泌hCG的肿瘤还可见于卵巢无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤以及个别情况下的肠癌、肝癌、肺癌、卵巢腺癌、胰腺癌、胃癌等，育龄期女性突发月经紊乱同时伴hCG水平升高时，应注意排除以上肿瘤的异位分泌。充足证据这类证据仅仅存在于某一疾病，不会发生在其他疾病，但未必是诊断某一疾病的必要证据。也就是说，获得该证据时1%的把握诊断某一疾病，不等于此证据1%地出现于该病。前一句话意味着其他疾病不会出现此种证据，后一句则指并非所有该疾病患者都会发现此证据，例如从阴道分泌物检查到阴道毛滴虫就属于这种情况。可能证据这类证据常见于或可见于或偶见于某种疾病，在临床实践中最为常见，也是导致“疑难复杂疾病”的重要原因。需要特别注意的是，如若把握不好，误将“可能证据”作为“充足证据”，极大可能导致误诊误治。以我们非常熟悉的CA125为例，其CA125水平升高常常出现于卵巢癌，因而常将CA125升高作为诊断卵巢癌的依据，但我们应当清醒的认识到，CA125对于卵巢癌的诊断仅仅属于可能证据。CA125是目前应用最广泛的卵巢上皮性肿瘤标志物，其一般阳性准确率可高达80%，可用于鉴别诊断盆腔肿块性质，监测卵巢癌治疗后病情转归以及判断预后等。理想的肿瘤细胞减灭术及辅助化疗后，血浆CA125水平将会明显下降，血浆CA125水平持续升高则预示术后肿瘤残留、肿瘤复发或疾病进展。虽然CA125水平高低可以反映肿瘤残余病灶的大小，但CA125在正常范围却不能完全排除直径＜1cm的病灶存在［4］。CA125对诊断子宫颈腺癌及子宫内膜癌也有一定敏感性，特别是对复发诊断的敏感性高达60%~80%。良性疾病如子宫内膜异位症，CA125水平也会有不同程度升高，但鲜有超过2X103U/L者。因此，CA125对于卵巢癌的诊断、随访、监测，仅可扮演可能证据的角色，而不是必要证据。2辅助检查要为鉴别诊断提供依据我们在鉴别诊断过程中通常应用否定证据，即某一证据不可能出现于某种疾病，若出现则可排除该疾病的可能。但需要注意的是，倘若把可能证据误判为否定证据，必然导致误诊。笔者愿意在此赘述1例卵巢癌漏诊为结核性腹膜炎患者。该患者47岁，24年前患“胸膜炎”，于A县医院就诊，应用利福平、异烟肼及链霉素治疗1年余；22年前因腹壁脓肿再次到该医院手术治疗，术后病理诊断为“腹壁结核”，但未给予抗结核治疗；16年前因午后低热（最高体温38°C）未经正规检查，自行按“结核病”服抗结核药物治疗半年（用药不详）。该患者2个月前不明诱因出现腹痛，病初腹痛严重伴轻度腹胀，自行按“妇科炎症”处理，病情无好转，随后腹胀加重但腹痛较前减轻。于B市医院就诊，腹部超声提示腹腔积液，医嘱服药物治疗3d（用药不详）后，因腹腔积液较前增多，转往三甲C省医院就诊。结核菌素试验20mmx20mm阳性，结核感染T细胞检查阳性，腹部CT提示腹腔大量积液伴包裹和腹膜增厚，局部呈软组织密度结节影，脾门区囊性密度肿块伴钙化，肝内多发低密度结节，腹腔多发钙化结节，肝右叶边缘钙化灶，左侧附件区软组织密度肿块，结论高度怀疑“结核性腹膜炎”，转D省胸科（结核病）医院住院治疗。患者自诉发病以来无发热、咳嗽及咳痰，饮食及睡眠正常，尿便未诉异常。查体：双肺呼吸音清，未闻及干湿性音，腹部膨隆，触诊揉面感，无压痛及反跳痛，腹水移动性浊音阳性。结合既往病史及不规范的治疗史，至此，诊断为结核性腹膜炎似乎顺理成章。患者入。医院后复查血生化、人类免疫缺陷病毒抗体、甲乙丙肝抗体、乙肝七项及其他检查均无明显异常。血常规三系轻度减低。腹水呈黄色透明或轻微血性，腹水结核杆菌基因检测阴性，腺苷脱氨酶多次检查均在正常范围。腹水常规检查时发现少量聚集成团细胞，再次抽取腹水离心行脱落细胞学检查及妇科超声检查。后经三甲E省医院病理科细胞学会诊，查到少量异型性细胞，不排除肿瘤细胞。再次复核妇科超声，发现左侧附件区3cmx2cm大小的肿物。结合腹水脱落细胞学及妇科超声结果，不能排除恶性肿瘤可能，CT引导下左侧卵巢肿物穿刺活检，病理检查确诊为卵巢高级别浆液性癌！本病例看似一个故事，实则是一起事故。患者从就诊到确诊的整个过程，先后辗转多家医院，均怀疑结核性腹膜炎，依据似乎充分合理。但患者的结核性腹膜炎是活动性（现症感染）还是非活动性（既往感染）有待商榷。结核性腹膜炎既往感染明确，但仅仅具备腹水阳性及腹壁揉面感作为感染证据有失偏颇。我们都知道，活动性结核主要依靠病原学确诊，即腹水结核杆菌培养和涂片抗酸染色，但二者的阳性率都不高，临床上通过病原学检查确诊者仅占少数，多数通过免疫学检查和临床症状阳性得出“临床诊断”。然而，该患者存在结核性腹膜炎不能解释的表现，如腹水量增长较迅速，腹水并非渗出性而是漏出性，腺苷脱氨酶始终在正常范围。因此，强烈支持不排除其他原因导致腹水的可能。因而提醒我们要重视腹水常规形态学检查，虽然体液常规可以借助仪器全自动分析，但不能完全替代人工检测，尤其是在形态学检查方面。此例诊疗过程可谓一波三折，主要原因是患者有长期结核病史及结核免疫学检查阳性，结核的腹水细胞学检查中绝对不会出现肿瘤细胞。这提醒我们诊断过程中要摒弃先入为主的惯性思维，在没有拿到否定证据之前，任何的施治都应慎之又慎。3辅助检查要为评估病情提供依据在实施治疗之前，要以全面准确评估病情作为基础和依据。笔者以评估持续性高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染的诊治措施为例，引证辅助检查在评估病情中的意义所在。HPV16/18阳性我们已知，70%子宫颈癌与持续性HPV16/18感染有关。25岁以上HPV16/18阳性的非妊娠女性，无论有无细胞学结果以及细胞学结果如何均推荐转诊阴道镜检查。当阴道镜检查无异常时，不推荐“随意性”的子宫颈活检；细胞学子宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）或阴道镜可疑高级别病变，推荐诊断性子宫颈锥切术或阴道镜下多点活检，子宫颈活检无病变者，12个月后复查HPV16/18，若仍为阳性，严格遵循并重复上述流程。3.2非HPV16/18高危型HPV阳性非HPV16/18型的其他高危型HPV阳性患者，需根据子宫颈细胞学结果进行分流［5］：（1）子宫颈细胞学提示不能明确意义的非典型鳞状细胞（ASC-US）及以上病变，需转诊阴道镜。（2）子宫颈细胞学正常，12个月后再进行检测。12个月后复查如仍为其他12种高危型HPV亚型阳性，按照前述流程予以分流；如阴道镜检查阴性或子宫颈细胞学正常，可6个月后随访。此外，对于同一型别高危型HPV持续性感染应提高警惕，对于持续性高危型HPV感染2年，即使细胞学正常，也推荐进行阴道镜检查。3.24辅助检查要为判断是否存在合并症提供依据疾病谱的“广谱化”和患者年龄的深度老龄化，仅罹患一种疾病者现已比较少见，特别是老年患者常常存有多种伴发疾病，准确评估合并症对于指导合理的治疗措施尤为必要。如1型子宫内膜癌患者往往同时合并高血压、缺血性心脏病、肥胖症、激素代谢紊乱、糖脂代谢异常、2型糖尿病等多种代谢性疾病。需根据临床实际调整作相应的辅助检查，以确定或除外上述合并症，判定是否适宜于全面手术分期。我们不能仅将目光聚焦于子宫内膜癌这一疾病，只见疾病，不见病人；只见树木，不见森林。5辅助检查要为选择合理治疗措施提供依据每项治疗措施都有明确的适应证和相对或绝对禁忌证，因此治疗决策应兼顾适应证与禁忌证。以早期子宫内膜癌保留生育功能为例，中国专家共识认为需要具备如下指征：（1）有强烈生育愿望的40岁以内患者。（2）1型子宫内膜样癌，低级别（G1）。（3）影像学检查证实肿瘤仅局限于子宫内膜，无子宫肌层浸润及子宫外转移。（4）雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性。（5）血清肿瘤标志物CA125在正常范围。（6）不合并有孕激素治疗的禁忌。（7）不存在其他生育障碍的相关因素。（8）充分的知情同意，并且具有较好的随访条件。随着分子分型对预后判定中的认识提高，建议对保留生育功能患者进行分子分型，完善免疫组化p53及错配修复（mismatchrepair，MMR）蛋白表达的检测，检测POLE基因突变。如有MMR蛋白缺失，需完成Lynch综合征的筛查［6］。特别指出，上述8项指征中，血清CA125所要求的条件最容易引起困惑，对于子宫内膜癌患者而言，CA125升高容易让我们联想到肿瘤的扩散和转移，但是急慢性盆腔炎症、子宫腺肌瘤（病）以及子宫内膜异位症等，也可以表现为CA125水平异常。因此，如若选择适宜的影像学检查，有充分的证据排子宫内膜癌转移，则CA125不应成为子宫内膜癌保留生育功能治疗的禁忌证，但在后续的保守治疗过程中需密切监测。凡此种种辅助检查手段，均需围绕治疗措施的可否选择而开展，做到有的放矢，步步为营。6辅助检查要为判断疗效提供依据临床疗效的评估不能凭借患者的主观感觉（受）或一般体检结果。辅助检查证据是评估疗效的重要指标。目前疾病疗效评估标准包括治愈、好转、无效，评估内容均包含客观的辅助检查指标在内。以低危型滋养细胞肿瘤（GTN）的治疗效果评估为例。低危型GTN应用单药甲氨蝶吟（MTX）或放线菌素D（Act-D）化疗时，每疗程治疗前需监测hCG1次/2周。在治疗及监测过程中需要依据hCG这一客观指标调整治疗决策，以决定是否更改单药化疗、全子宫+双侧输卵管切除术或者调整为依托泊苷、MTX、Act-D、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO）联合化疗，并视情况联合手术切除耐药病灶［7］。7辅助检查要为预判预后提供依据临床实践中都涉及回应患方所关切的有关疾病预后问题，尤其是妇科肿瘤患者更甚。决定患者预后的因素很多，各因素之间关系十分复杂，必要的辅助检查可以帮助指导预后的预判，梳理各种客观数据，在此基础上给出指导性的答案。以子宫内膜癌的预后判定为例。目前国际、国内各主要指南大多基于组织学二分类法制订治疗方案，也就是说其治疗依据依然按照子宫内膜癌的组织学类型、分化程度、手术-病理分期。鉴于上述依据具有一定的主观性，不同个体间的预后也可能会有显著差异。为此，子宫内膜癌分子分型应运而生，根据子宫内膜癌分子特征分为4个分子亚型，即POLE超突变型、MMRd、p53wt和p53abn。2020年，分子分型被纳入NCCN指南和WHO女性生殖器官肿瘤分类标准中。2021年，基于分子分型的风险评估规则被纳入欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）指南，用以指导子宫内膜癌的补充治疗和预后判定［6L见表1。定1子宫内膜牌茴后［甲估标麻辰险农H分子分型未加分子分型12知任位IA卿子宫内膜样癌+低缄别或月祯1件址即面于宕内睇样喘.尤段昭府杜1A幅岫Mf浦阡宫内脱样伸+低噩别''+LY引无忒h网•.Iu期干富向膜样席+低蝮秒+LVS］X«it1.4期子宵内映样癌+尚组别+LVSI子成局让IA耽止子官内雎样琳（架泄性癌、透明郭胞蜗..未珏化岫您肉痼.混古绷胞娅〕不伴叩1层浸褪1B期初村$可阡宫内膜翎+低皱副“+LVSI无成局址1A期朗砒汕呼H内瞠样值+高鳏刖''+LV引无成局社I4期pgnHI:成律子官内腱样癌"喋液性甜糖叫凯胞痛.未分化埔.埔肉痼、饱令皿她痍）不伴帼浸橱高-中危1JPJ-r富内膜样精+；?^I.VSi.JCW»i|与：-；泌度1BHU子莒内眼祥宙+高级别'，无论LT钮株恋UW1蝴.甘.甘视八.顷1养内鹿律麻*临趾圳侦.A1枪缎别或陆泪淄痍】H期，甘的"V湖片官内腹样盛高皱肿'，*适LW僦密11叫1『洲W睥子宫内股悴席in-ra期，无喊骼病址IZ阪期,作干白内眼样制浆液性癌忌明细胞癌.木分化癌、癌肉瘤，混合'别胞癌】作肌房谖制.无,料衲:III1期.岫fttf/NSM歼官内膜律新无殃髀痫灶1、「匕聊.pMn于海内脱样牌伴肌房混泡.无建酬荆灶1-R七刖.W.UMJWWP非子宫内报祥岫浆场性席、未&化蝠.娠肉陶，伴幡陨润.无瓯割病舟：晚期转落-WAIN伴残留病灶KK删U1-451伴残留病妹,任何升子升型h顽任何分子分电ft：I）根据FlGOtHS.Gl和C2波认为是・G3被认为是高眺别貌*L¥5I：1yniphornwulnrspnminva^imtMMRd：mi^naorchmpaird^fic-imr；N-SMiiirikriilaTprnfilr;p5hn：p53nlnnriimal;LKmiit:pMynirmFe：-