医学知识一GIOP的诊治进展

GIOP的诊治进展第一页，共四十三页。主要内容GIOP根本概念GIOP评价方法GIOP防治策略密固达在GIOP防治中的作用第二页，共四十三页。骨科医生

是风湿科医生加把手术刀骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织〔肌、肌腱、韧带等〕的疾病。第三页，共四十三页。风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂第四页，共四十三页。一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生第五页，共四十三页。当同行也认为他用糖皮质激素

还可以的时候，他就成了专家好医生不会轻易更改别人的方案

好医生的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于缺乏的病人，防止过犹不及第六页，共四十三页。糖皮质激素导致骨质疏松分类内源性：库欣综合征Cushing综合征，1932年Cushing确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系外源性：长期应用糖皮质激素

第七页，共四十三页。AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.寂静的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30％有病症X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mg，无后背痛病症的绝经后妇女无病症性椎骨骨折发生率(%)第八页，共四十三页。RossPDetal.AnnInternMed1991;114-23.SilvermanSL.Bone1992;13(suppl2):S27-31.CooperC,etal.AmJEpidem1993;137:1001-5.

Lylesetal.AmJMed1993;94:595-601.SchlaichC,etal.OsteoporosInt1998;8:261-7.骨质疏松的影响活动能力下降活动减少引起更多的骨量丧失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调自尊受损寿命缩短PhotocourtesyoftheNationalOsteoporosisFoundation第九页，共四十三页。口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20％左右；当剂量达20mg/d时，那么比对照组高出约60％应用>7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关

生理剂量GC也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.第十页，共四十三页。更与使用时间和累积量相关前3个月快速下降6个月达顶峰，以后缓慢、平稳下降1年后流失率到达5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025第十一页，共四十三页。糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡

内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收

尿钙排泄PTH性激素合成

AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮质激素骨内主要途径外环境骨量丧失第十二页，共四十三页。非靶向药糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用那么成了副作用皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1IL1受体拮抗剂IL-10、12b受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子第十三页，共四十三页。用药前评价方案长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价骨密度测定骨折风险评价骨质疏松防治标准第十四页，共四十三页。测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松第十五页，共四十三页。1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析第十六页，共四十三页。FRAX：WHO推荐的危险度评估工具第十七页，共四十三页。FRAX评估的危险因子，还有？肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药第十八页，共四十三页。GIOP如何预防改善生活方式〔禁烟、减少饮酒量〕合理的营养和足够的钙摄入尽可能减少糖皮质激素用量隔日疗法？局部或吸入使用适当进行负重和增加肌力的功能锻炼当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始第十九页，共四十三页。3个W，Whywhatwhen，如果不明白，只有一个选择“不用〞用药如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，第二十页，共四十三页。UCSF-SICCA国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南2001年………………美国〔风湿病学会〕2001年………………澳大利亚〔骨质疏松协会〕2002年………………英国〔皇家内科医师学会〕2004年………………美国〔美国医学会〕2006年………………比利时〔骨科学会〕2006年………………中国〔中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会〕2007年………………欧洲风湿病学会2022年………………美国风湿病学会2022年………………国际骨质疏松基金会第二十一页，共四十三页。

高危险度激素＜5mg/d小于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸激素≥5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽

商议评估那些开始或正在接受激素治疗的危险因素

确定患者危险种类

低危险度激素＜7.5mg/d无药物治疗推荐激素≥7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸

中等危险度激素＜7.5mg/d阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐激素≥7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸

监护接受普遍激素治疗的患者绝经后女性和50岁以上男性治疗建议第二十二页，共四十三页。对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折

无支持推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的女性

激素使用>3月•如果泼尼松≥7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸

•泼尼松<7.5mg/日

未达成共识

激素使用1-3月•如泼尼松≥5mg/日阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠•如泼尼松≥7.5mg/日唑来膦酸

激素使用1-3月•未达成共识

激素使用>3月•阿仑膦酸钠或•利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪第二十三页，共四十三页。2022年最新中国GIOP治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)2415人5人9人6人第二十四页，共四十三页。专家们形成的8条共识对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估GC无平安剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、防止过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D对于服用GC前无骨质疏松的患者，假设存在任一项骨折风险因素〔见注释〕[或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险]，使用GC量≥7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于服用GC前无骨质疏松的患者，假设存在两项或两项以上骨折风险因素〔如用FRAX评估为中或高骨折风险〕，无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原那么进行标准治疗在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反响并作相应处理25第二十五页，共四十三页。中国版GIOP诊疗路线图有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC<7.5mg/d,使用?3个月调整生活方式补钙补维生素DGC≥7.5mg/d,使用≥3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式补钙补维生素D双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案欲给患者GC治疗第二十六页，共四十三页。防治骨质疏松药物

抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物

双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D选择性雌激素受体调节剂(SERMS) PTH及其衍生物

降钙素 雌激素

第二十七页，共四十三页。二膦酸盐羟乙膦酸钠Etidronate氯甲双膦酸盐Clodronate帕米膦酸钠Pamidronate阿伦膦酸钠Alendronate伊班膦酸钠Ibandronate利噻膦酸钠Residronate唑来磷酸盐Zoledronate

第二十八页，共四十三页。双磷酸盐(BP)的药理作用方式BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丧失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞源于成骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞第二十九页，共四十三页。30NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)

独特的双氮结构与骨组织结合更强第三十页，共四十三页。311.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.2.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.密固达

(唑来膦酸)

独特结构带来的关键药理学特性体外研究：骨外表的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效低脱离率强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量第三十一页，共四十三页。32SirisE，etal.MayoClinProc.2006；81:1013-1022.密固达

(唑来膦酸)

提高依从性，全面有效降低骨折风险依从性为50%的患者，骨折风险与未用药者相同第三十二页，共四十三页。33HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、抚慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65~89岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5mg或抚慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂1000~1500mg/d，VitD400~1200IU/d*P=.0024;†P<.0001;‡P=.0002;相对风险：与抚慰剂组比较§包括髋部骨折.密固达〔唑来膦酸〕HORIZON-PFT关键骨折临床研究BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第三十三页，共四十三页。34密固达显著提升各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD6.02%唑来膦酸提升椎体BMD6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%6个月时，各部位BMD显著提升密固达〔唑来膦酸〕HORIZON-PFT关键骨折临床研究HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、抚慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65-89岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5mg或抚慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂1000~1500mg/d，VitD400~1200IU/d*P＜0.0001〔与抚慰剂组比较〕BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第三十四页，共四十三页。HORIZON-PFT三年延伸试验：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗3年〔n=616〕或抚慰剂治疗3年〔n=617〕.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、股转换生化指标及平安性。*P=0.0009,Z3P3=唑来膦酸治疗3年+抚慰剂治疗3年,Z6=唑来膦酸治疗6年股骨颈骨密度与基线比较变化率(%)

核心试验年延伸试验1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2022AnnualMeeting,October16,2022.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固达持续治疗6年股骨颈BMD水平更高密固达〔唑来膦酸〕

HORIZON-PFT3年延伸试验35第三十五页，共四十三页。HORIZON-PFT三年延伸试验：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗3年〔n=616〕或抚慰剂治疗3年〔n=617〕.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、股转换生化指标及平安性。3、核心研究:†P<0.001；延伸试验*P=0.0348。4、Z3P3=唑来膦酸治疗3年+抚慰剂治疗3年,Z6=唑来膦酸治疗6年1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2022AnnualMeeting,October16,2022.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固达〔唑来膦酸〕

HORIZON-PFT3年延伸试验36第三十六页，共四十三页。Leastsquaremean(g-LSM)ofratio=exponentialoftheLSMonthelog(e)(ratio=visit/baseline)scale1.BoonenS,etal.JAmGeriatrSoc2022;58:292–299。2.BlackDM,etal.NEnglJMed2007;356:1809–1822.3.LylesKW,etal.NEnglJMed2007;357:1799–1809密固达(唑来膦酸)显著降低各年龄组患者主要骨转换指标对密固达HORZION-PFT和RFT研究的老年患者数据进行回忆分析1、回忆分析数据来源于：HORIZON-PFT:7765绝经后骨质疏松女性患者2，HORIZON-RFT:2127近期髋部脆性骨折后的男性和女性患者32、回忆分析得到参加HORIZON研究的75岁以上女性亚组数据(n=3888)3、上述研究均为多中心、随机、双盲、抚慰剂对照研究2,337第三十七页，共四十三页。3839%不经过体内代谢24小时内以原型经肾脏排出61%骨组织结合100%生物利用度1.Aclasta®SmPC;2.Fosamax®weeklytabletsSmPC;3.Fosavance®tabletsSmPC;4.Actonel®weeklytabletsSmPC;5.